General?
År 1999 upptäcktes att ett vaccin kunde leda till en minskning av β-amyloidackumulering i transgena möss som utvecklade ett överskott av prekursorn för detta protein, APP, som diskuterades i de tidigare kapitlen.
Hittills är det fortfarande ett mål att fortsätta att identifiera en variant av antikroppar som kan eliminera ackumulering av amyloid som karakteriserar Alzheimers sjukdom, men med få biverkningar.
Beträffande den terapeutiska aspekten görs skillnad mellan aktiv och passiv immunterapi.
- Aktiv immunterapi involverar stimulering av immunsystemet för att erhålla ett antikroppssvar riktat mot Ap-proteinet. Med andra ord är det ett vaccin mot Alzheimers sjukdom.
- Passiv immunterapi, som nämnts ovan, består av införandet av redan bildade anti-amyloidantikroppar, som syftar till att förhindra bildandet av Aβ-plack eller öka deras eliminering.
Aktiv immunterapi i djurmodeller
Behandling av transgena djurmodeller som överuttryckte en muterad form av humant APP-protein med användning av ett Aβ-vaccin visade sig leda till blockering av amyloidackumulering i hjärnorna hos dessa djur. Efter dessa data började det vetenskapliga samhället att behandla möss som överuttryckte APP i en högre ålder när de första amyloidavsättningarna började vara närvarande.
Effekten av vaccinet avslöjades inte bara i djurmodeller av transgena möss, som användes av olika forskargrupper, utan också hos andra djurarter. Faktum är att många däggdjur utvecklar en minnesförlust när de ålder. Dessutom har denna minnesförlust observerats för att inte vara associerad med amyloidproteinavsättningar. Således utgör utvecklingen av en strategi för ett nytt vaccin i Alzheimers sjukdom ett stort och kontinuerligt utvecklande område inom forskningsområdet. Emellertid fortsätter tillvägagångssättet i de flesta fall att vara inriktat på B-cellaktivering (genom aktiv immunisering) och sedan produktion av specifika antikroppar (med passiv immunisering).
Med tanke på det positiva svaret från djurförsök har testningen av vacciner hos patienter som lider av Alzheimers sjukdom också börjat. Vaccinet, känt som AN1792, användes i ett prov på 60 patienter behandlade med en eller flera doser av vaccinet. Den första observationen var upptäckten av ett variabelt antikroppsvar, i vilket några av dessa patienter inte utvecklade märkbara resultat mot antigenet. Av denna anledning inträffade tillsatsen av ett adjuvans, QS-21, i mitten av den kliniska prövningen för att öka responsen på vaccinet. Det är viktigt att komma ihåg att i I-fasen av klinisk utveckling fanns inga biverkningar. Tyvärr, under den kliniska fas II-studien, följdes utvecklingen av aseptisk meningoencefalopati (en inflammatorisk reaktion av centrala nervsystemet mot vaccinet) hos en grupp patienter.
Trots avbrytandet av försöket för fall av encefalit under fas II i den kliniska prövningen fortsatte forskarna att övervaka patienterna, mäta deras antikroppssvar. De utförde sedan test för att bedöma kognitiva funktioner och visade att patienterna under året efter utvecklingen av antikroppssvaret på vaccinet visade lägre kognitiv nedgång än patienter i vilka ingen detekterbar mängd antikroppar var närvarande. Vidare visade några av dessa patienter, efter den initiala behandlingen som suspenderades, en viss stabilitet de följande åren, vilket indikerar att immunoterapeutisk tillvägagångssätt kan hittas dock fördelaktigt, trots de biverkningar som lyfts fram.
Passiv immunterapi
Betydelsen av passiv immunterapi ges av det faktum att den passiva administreringen av förformade antikroppar kan eliminera T-lymfocyternas respons till aktiv vaccination (ansvarig för vaccins skadliga effekter), samtidigt som de viktiga biologiska aktiviteterna förknippas med effekten på deponering av amyloid.
På grund av det låga vaccinrespons som observerats i de olika kliniska prövningarna som genomförts och på grund av uppkomsten av flera T-cellberoende biverkningar har många forskare börjat utvärdera passiva immunterapibehandlingar med monoklonala anti-amyloidantikroppar.
De första studier som utfördes på djurmodeller för Alzheimers sjukdom, av läkemedelsföretaget Elan, visade att efter intrakranial administrering av anti-amyloidantikroppar kunde förändringar observeras vid amyloidackumuleringar och vid aktivering av microglia (celler som tillsammans med neuroner utgör nervsystemet), tillräckligt snabbt. Det har exempelvis observerats att i en vecka, när antikroppar administrerades, fanns hjärnregioner som "rengjordes" av amyloidackumuleringar och fria antikroppar.
Därefter verifierades effekten av passiv immunterapi hos djur med amyloidavläsningar, vid vilken systemisk administrering av antikroppar utfördes. Dessa djur administrerades systemiskt i en ålder av 18-22 månader, vilket motsvarar en ålder av 65-75 år hos människor. En reduktion av kompakta plack observerades med 90% jämfört med kontrolldjur, till vilka kontrollantikroppar administrerades.
En första rapport om detta experiment har emellertid visat att passiv immunterapi kan ge mikrominne hos djur med amyloidavlagringar i senare liv. Men även de djur som visade denna negativa effekt visade emellertid senare några fördelar med avseende på minnesåtervinning.
För att eliminera den negativa effekten av mikrominne har antikropparna modifierats med lämpliga tekniker för enzymatisk deglykosylering. För närvarande finns en humaniserad version av dessa antikroppar i fas II av klinisk utveckling (ponezumab).
Självklart har problemen i samband med aktiv immunisering lett flera läkemedelsföretag att orientera sina kliniska studier med monoklonala antikroppar mot p-amyloidproteinet. Bland dessa antikroppar är hittills den mest avancerade bapineuzimab.
