artikel från doktorsavhandlingens doktorand Boscariol Lorenzo
Nya framsteg inom genterapiområdet öppnar nya och intressanta perspektiv för behandling av olika patologier. Sedan de första testen av genetisk terapi utfördes med proteiner som är strikt relaterade till dopning (t.ex. erytropoietin och tillväxthormon) är sambandet mellan detta och sporten uppenbart.
I teorin kan alla nivåer av proteiner som finns i våra kroppar moduleras genom genterapi.
Konferensen om genetisk dopning som hölls i mars 2002 av WADA [Pound R, WADA 2002] och den "europeiska kongressen för arbete för harmonisering och framtida utveckling i antidopningspolitiken" som ägde rum i Arnhem, Holland, samma år gav forskare, läkare, läkare, regeringar, dopingorganisationer och läkemedelsföretag möjlighet att utbyta någon form av information om resultaten av forskningen och metoder för att kartlägga denna nya dopteknik .
Från och med 1 januari 2003 inkluderade Internationella olympiska kommittén (IOC) genetisk dopning i listan över förbjudna klasser av ämnen och metoder [WADA, 2007]. Sedan 2004 har WADA ansvarat för att publicera den internationella doplistan, som uppdateras varje år. Metoden för genetisk dopning som ingår i denna lista definieras som den icke-terapeutiska användningen av celler, gener, genetiska element eller modulering av genetiskt uttryck, i syfte att förbättra atletisk prestanda.
Denna artikel syftar till att
- för att klargöra om det i idrott är möjligt att utnyttja den ständigt ökande kunskapen som härrör från genterapi, en ny och lovande gren av traditionell medicin;
- identifiera de möjliga sätten på vilka genterapi kan användas för att öka prestanda.
Tidigare har även de läkemedel som fortfarande befann sig i en experimentell forskningsfas hittat utrymme i idrottsvärlden; Därför uttryckte både World Anti-Doping Agency (WADA) och Internationella olympiska kommittén (IOC) sina farhågor.
"Idrottarna var inte födda på samma sätt" : detta är citatet från Sir Roger Bannister, den första mannen som reste milen på mindre än 4 minuter. Människor med olika etniska ursprung kan föregås av de andra, bara tänka på västafrikanska racers som dominerar kortdistanslöp, eller av idrottare från Östafrika som vinner maratonet. å andra sidan dominerar kaukasierna i simningstävlingar.
I denna genetiska och genomiska tidsålder kommer det att vara möjligt att identifiera de gener som bestämmer den genetiska predispositionen hos en person för en viss sport [Rankinen T et al., 2004]. Studien av gener i ung ålder kan vara det bästa sättet att utveckla en stor idrottsman från ett barn och att skapa ett specifikt personligt träningsprogram. Denna studie som tillämpas på idrottare kan också användas för att identifiera specifika träningsmetoder i syfte att öka den genetiska predispositionen för den typen av träning [Rankinen T et al., 2004].
Men kommer studien av gener att resultera i bättre idrottare? Marion Jones och Tim Montgomery var båda 100 meter långa mästare, de hade en bebis sommaren 2003. Även Steffi Graf och Andre Agassi (båda nummer 1 i tennisspelet) har barn. Dessa barn kommer sannolikt att vara favoriserade över andra, men det finns också andra faktorer, till exempel miljö och psykologiska, som bestämmer huruvida de blir mästare eller ej.
Genterapi kan definieras som överföring av genetiskt material i humana celler för behandling eller förebyggande av en sjukdom eller dysfunktion. Detta material representeras av DNA, RNA eller genom genetiskt förändrade celler. Principen för genterapi är baserad på introduktionen i cellen av en terapeutisk gen för att kompensera för den frånvarande genen eller att ersätta den onormala. Generellt används DNA, vilket kodar för det terapeutiska proteinet och aktiveras när det når kärnan.
"De flesta idrottare tar droger" [De Francesco L, 2004]. En undersökning av Drug Research Center konstaterade att mindre än 1% av den nederländska befolkningen tog doprodukter åtminstone en gång, för totalt cirka 100 000 personer. 40% av dessa människor har använt dopning i flera år och de flesta gör styrketräning eller kroppsbyggnad. Användningen av dopmedel i elitsport verkar vara större än 1% indikerad för den allmänna befolkningen, men den exakta siffran är inte känd. Andelen elitutövare som testar positivt för dopkontroller har fluktuerat mellan 1, 3% och 2, 0% de senaste åren [DoCoNed, 2002].
Definitionen av genetisk dopning formulerad av WADA lämnar utrymme för frågor: vad betyder exakt icke-terapeutisk? Kan patienter med muskeldysfunktioner behandlade genom genterapi få delta i tävlingarna? Samma övervägning gäller för cancerpatienter som har behandlats med kemoterapi och som nu får EPO-genen som kodar för erytropoietin för att påskynda återhämtningen av benmärgsfunktionen.
Nuvarande genterapiforskning utförs också för att påskynda sårläkningsprocessen eller för att lindra muskelsmärta efter en övning. Sådana metoder kan inte anses av alla vara "terapeutiska" och deras prestationsförbättrande egenskaper kan ifrågasättas.
Ur klinisk synvinkel skulle det vara lämpligare att bättre definiera definitionen av genetisk dopning, särskilt i ljuset av felaktig användning av genöverföringsteknik.
WADA (avsnitt M3 i Världs Anti-Doping Code (version 1 januari 2007) motiverade förbudet mot genetisk doping genom följande punkter: a) Bevisat vetenskapligt bevis, farmakologisk effekt eller erfarenhet, att de ämnen eller metoder som ingår i listan har förmåga att öka sportens prestanda b) användningen av ämnet eller metoden medför en risk, verklig eller antagen, för idrottarens hälsa. c) användningen av dopning kränker idrottens anda. Denna ande beskrivs i kodens inledning med hänvisning till en rad värderingar som etik, rättvisa spel, ärlighet, hälsa, kul, glädje och respekt för reglerna.
Till skillnad från terapi på somatiska celler är förändringar av groddarna permanenta och överförs även till avkomman. I det här fallet finns det dessutom risker för tredje part, till exempel efterkomma, föräldrar eller partner, förutom den möjliga risken för atleternas hälsa.
På farmakogenetikområdet, vars utveckling beror på vetenskapens och läkemedelsindustrins samlade ansträngningar är huvudmålet att utveckla "skräddarsydd" medicin för var och en av oss. Såsom är välkänt har många läkemedel en helt annan effekt beroende på vem som tar dem, det beror på att deras utveckling är generisk och inte tar hänsyn till enskilda genetiska egenskaper. Om farmakogenetik skulle spridas i idrottsvärlden kunde själva ideen om konkurrens mellan uppenbarligen lika idrottare som förbereder sig på mer eller mindre jämförbara sätt föråldras.
Kliniska experimentella data om genterapi har visat mycket uppmuntrande resultat hos patienter med svår kombinerad immunbrist [Hacein-Bey-Abina S et al., 2002] och hemofili B [Kay MA, et al. 2000]. Vidare har angiogen terapi genom vektorer som uttrycker tillväxtfaktorn hos vaskulärt endotel för behandling av kranskärlssjukdomar givit goda resultat i angina [Losordo DW et al., 2002].
Om överföringen av gener som kodar för vävnadstillväxtfaktorer användes [Huard J, Li Y, Peng HR, Fu FH, 2003] behandlingen av de olika skadorna i samband med sport, såsom ligamentbrott eller muskelspridning, kan teoretiskt resultera i bättre regenerering. Dessa metoder utvärderas nu på djurmodeller, men under de närmaste åren kommer kliniska studier på människor säkert också att aktiveras.
År 1964 gjorde den norra finska skidåkaren Eero Mäntyranta ansträngningarna från motståndarna värdelösa genom att vinna två olympiska guldmedaljer på spelen i Innsbruck, Österrike. Efter några år visades att Mantyranta var en bärare av en sällsynt mutation i Erythropoietin-receptorgenen som, vilket äventyrar den normala återkopplingskontrollen på antalet röda blodkroppar, bestämmer polycytemi med en följd 25-50% ökning i syretransportkapacitet. Att öka mängden syre i vävnaderna innebär ökad motståndskraft mot trötthet. Mäntyranta hade vad varje idrottare vill ha: EPO. Framtidens idrottsmän kan kunna introducera i kroppen en gen som kan imitera effekten av den genetiska mutationen som uppträder naturligt i Mäntyranta och bidrar till prestanda.
Den insulinliknande tillväxtfaktorn (IGF-1) produceras både i levern och i muskeln och dess koncentration beror på den hos humant tillväxthormon (hGH).
Träning, föreslår Sweeney, stimulerar muskelprecursorceller, som kallas "satelliter", för att vara mer mottagliga för IGF-I
[Lee S. Barton ER, Sweeney HL, Farrar RP, 2004]. Att tillämpa denna behandling på idrottare skulle innebära att tennisspelarens brachialmuskler, löparens kalv eller boxarens biceps förstärks. Denna terapi anses vara relativt säkrare än EPO, eftersom effekten är lokaliserad endast mot målmuskeln. Detta tillvägagångssätt kommer sannolikt att tillämpas på människor redan under de närmaste åren.
En isoform av den insulinliknande tillväxtfaktorn-1 (IGF-1), den mekaniska tillväxtfaktorn (FGM), aktiveras medelst mekaniska stimuli, såsom t.ex. muskelövning. Detta protein förutom att stimulera muskelväxten har en viktig roll vid reparation av skadad muskelvävnad (som händer exempelvis efter intensiv träning eller tävling).
MGF produceras i muskelvävnad och cirkulerar inte i blodet.
VEGF representerar tillväxtfaktorn hos vaskulärt endotel och kan användas för att underlätta tillväxten av nya blodkärl. VEGF-terapi utvecklades för att producera koronar bypass hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller för att hjälpa äldre med perifer arteropati. Gener som kodar för VEGF kan främja tillväxten av nya blodkärl vilket möjliggör större syreförsörjning av vävnad.
Hittills har genterap experiment utförts för sjukdomar såsom hjärtiskemi [Barton-Davis ER et al., 1998; Losordo DW et al., 2002; Tio RA et al., 2005] eller perifer artär insufficiens
[Baumgartner I et al., 1998; Rajagopalan S et al., 2003]. Om dessa behandlingar också applicerades på idrottsmän, skulle det leda till en ökning av syre- och näringsämnenas innehåll i vävnaderna, men framförallt möjligheten att skjuta ut muskelutmattningen, både hjärt och skelett.
Eftersom VEGF redan används i många kliniska studier, skulle genetisk dopning redan vara möjligt!
Den normala differentieringen av muskel-skelettmassan är av grundläggande betydelse för organismens korrekta funktionalitet. Denna funktion är möjlig tack vare myostatins verkan, ett protein som är ansvarigt för tillväxten och differentieringen av skelettmusklerna.
Det verkar som en negativ regulator, som hämmar proliferationen av satellitceller i muskelfibrer.
Experimentellt används myostatin in vivo för att hämma muskelutveckling i olika däggdjursmodeller.
Myostatin är aktivt både med en autokrin och en parakrinmekanism, både i muskuloskeletala och hjärtområdena. Dess fysiologiska roll är fortfarande inte helt klar, men användningen av myostatinhämmare, till exempel follistatin, orsakar till exempel en dramatisk och utbredd ökning av muskelmassan [Lee SJ, McPherron AC, 2001]. Sådana hämmare kan förbättra det regenerativa tillståndet hos patienter som lider av allvarliga sjukdomar som Duchenne muskeldystrofi [Bogdanovich S et al., 2002)].
Dessa supertopi kunde klättra uppför trappan med tunga vikter fästade på svansen. Under samma år visade tre andra forskningsgrupper att fenotypen av den vanligen kallade "dubbelmuskulära" nötkreaturen berodde på en mutation av den myostatinkodande genen [Grobet et al., 1997; Kambadur et al., 1997; McPherron & Lee, 1997].
Nyligen upptäcktes en homozygot mstn - / - mutation hos ett tyskt barn som utvecklade extraordinär muskelmassa. Mutationen indikerades som effekten av inhibering av myostatinuttryck hos människor. Barnet utvecklade musklerna bra vid födseln, men när han blev äldre ökade muskelmassans utveckling också och vid 4 års ålder kunde han redan lyfta vikter på 3 kilo; han är son till en tidigare professionell idrottsman och hans mor-och farföräldrar var kända som män av många öde.
Genetisk analys av moder och barn avslöjade en mutation av myostatingenen med resultatet av en misslyckad proteinproduktion [Shuelke M et al., 2004].
Både när det gäller experiment som utfördes på musen av gruppen av Se-Jin Lee, och hos barnet, hade muskeln växt både i tvärsnittet (hypertrofi) och antalet myofibriller (hyperplasi) [McPherron et al., 1997].
Smärta är en obehaglig sensorisk och känslomässig upplevelse som är förknippad med faktiska eller potentiella vävnadsskador och beskrivs i form av sådan skada [iasp]. På grund av sin obehaglighet kan känslan av smärta inte ignoreras och inducerar ämnet som försöker undvika de (skadliga) stimulierna som är ansvariga för det. Denna aspekt konfigurerar den skyddande funktionen av smärta.
I idrott kan användningen av kraftiga smärtstillande läkemedel leda idrottare att träna och tävla bortom den normala smärtgränsen.
Detta kan medföra stora risker för idrottarens hälsa, eftersom skadorna kan förvärras avsevärt och bli en permanent skada. Användningen av dessa läkemedel kan också leda idrottaren till psyko-fysiskt beroende av dem.
Ett alternativ till de juridiska smärtstillande kan vara att använda smärtstillande peptider som endorfiner eller enkefaliner. Præklinisk djurforskning har visat att de gener som kodar för dessa peptider har en effekt på uppfattningen av inflammatorisk smärta [Lin CR et al., 2002; Smith O, 1999].
Genterapi för att lindra smärta ligger dock fortfarande långt ifrån dess kliniska tillämpning.
Andra delen: risker för genetisk dopning "
Redigerad av : Lorenzo Boscariol
