artemisinin

Ursprung

Historien om artemisin och dess potentiella terapeutiska effekter börjar den 23 maj 1967, då i Kina den nationella verkställande gruppen om sökandet efter antimalariala läkemedel, som registrerade över 600 institut, startade en massiv screening för att identifiera nya aktiva ingredienser med antiparasitisk aktivitet.

Figur: Artemisin kemisk struktur

Bara några år senare, omkring 1972, från en växt som traditionellt användes i kinesisk medicin, nämligen artemisia annua, identifierades artemisin. Det upptäcktes att denna aktiva princip, med sin komplexa kemiska struktur, kan utöva en antimalarial verkan även på läkemedelsresistenta parasiter.

År 1976 gjorde de olika studierna det möjligt att klargöra Artemisins huvudsakliga verkningsmekanism . I synnerhet skulle denna syreberoende sesquiterpen, tack vare sin speciella endoperoxidstruktur, kunna interagera med järnjonen, bilda fria radikaler och leda till celldöd på grund av oxidativ chock.

Den höga koncentrationen av järn i malarial plasmodi skulle sålunda motivera den särskilda mottagligheten av dessa parasiter till verkan av artemisin.

OBS: Artemisin är också känt som qinghaosu .

Terapeutiska perspektiv

Även tumörceller uppvisar stora intracellulära jonjonskoncentrationer, kombinerat med ett stort antal transmembranreceptorer för transferrin (nödvändigt för att få extracellulärt järn och transportera det till cellen).

Järnjonen är i själva verket nödvändig för att stödja den förhöjda mängden mitotisk delning som skiljer neoplastiska celler. Inte överraskande korrelerar transmembranreceptorkoncentrationer för transferrin perfekt med tumöraggressivitet.

På grund av de viktiga järnkoncentrationerna är maligna celler teoretiskt mer känsliga för artemisins prooxiderande effekt, vilket gör det faktiskt ganska selektivt.

På grundval av dessa bevis och dessa antaganden har vi under några år börjat experimentera med användning av Artemisin och dess mer selektiva derivat, såsom Artesunato och Diidroartemisina (DHA), inom onkologivältet.

Hittills förblir de huvudsakliga terapeutiska löften för dessa aktiva ingredienser exakt de som hänför sig till onkologiska och immunologiska patologier.

Antitumörverkningsmekanismer

Den enorma impulsen som forskningen har haft på antitumörverkningarna av artemisin, vilket framgår av det ökande antalet studier som publicerats i detta avseende, har gjort det möjligt för oss att hypotesera och i vissa fall bekräfta genom molekylmodeller olika potentiella mekanismer för verkan av detta aktiv princip

För närvarande verkar antitumöregenskaperna för artemisin och dess derivat stödjas av:

antiproliferativ aktivitet : kunna reglera den obalanserade aktiviteten hos den replikativa cykeln som karaktäriserar cancerceller. I synnerhet verkar dessa aktiva principer reglera uttrycket av cyklinerna och de relaterade kinaserna, som är involverade i framsteget av den proliferativa processen.
Allt detta skulle därför leda till stopp i cellproliferation.
En proapoptotisk aktivitet: som observerats i flera karcinomcellinjer. Mer specifikt kan artemisin, speciellt vid användning vid höga doser, inducera aktiveringen av pro-apoptotiska faktorer, bestämning av aktiveringen av biologiska mekanismer som är involverade i DNA-fragmentering och följdad celldöd.
En antimetastatisk aktivitet : viktig framförallt för mikrometastaser som härrörde från de första faserna av tumörutveckling. Denna typ av verkan verkar relaterad till artemisins förmåga att hämma uttrycket av metalloproteaser och andra proteiner, som tillhör integrinfamiljen, involverade i vidhäftningen av tumörcellen till den extracellulära matrisen.
En antiangiogen aktivitet: Från början av experimentella bevis framträder artemisins förmåga att hämma uttrycket av faktorer som VEGF och FGF, som är klassiskt involverad i fenomenet angiogenes. Mer exakt skulle dessa faktorer underlätta bildandet av intra- och peritumorala vaskulära strukturer som är nödvändiga för att närma tumörmassan såväl som för att underlätta diffusionen av neoplastiska kloner genom blod.
En aktivitet av kemoterapeutiskt stöd: intressanta bevis har visat hur tillsatsen av artemisin och dess derivat till den klassiska kemoterapin kan förbättra den cytotoxiska tumöreffekten av behandlingen, speciellt i fall av otillräckligt mottagliga sjukdomar eller tyvärr läkemedelsinducerade tumörer resistenta. Handlingsmekanismerna för denna verksamhet har emellertid ännu inte klargjorts.

Studierna

Trots det faktum att de flesta av studierna i detta avseende fortfarande är experimentella, som därför bedrivs mestadels på cellinjer eller djurmodeller, är uppgifterna till dags dato särskilt lovande, tack vare en ganska reproducerbar verkningsmekanism.

In vitro-test : flera papper har visat den cytotoxiska aktiviteten hos artemisin och dess derivat på cellinjer av mastocytom och murint renal adenokarcinom.

Närmare bestämt resulterade 72 h-inkubationen av dessa cellinjer med artemisinin i en inhibering av 70-90% av deras proliferation, genom induktion av den apoptotiska processen och stoppandet av cellcykeln, vilket framgår av verk av molekylär medicin.

Stor effekt uppnåddes också genom att associera artemisin med de klassiska cytotoxiska och kemoterapeutiska läkemedlen, som klassiskt användes inom terapeutiskt område.

I kölvattnet av dessa studier har National Cancer Institutes terapeutiska utvecklingsprogram observerat den inhiberande effekten av artemisin och dess semisyntetiska derivat även mot cellinjer av kolon, bröst, äggstockar och centrala nervsystemet karcinom, bukspottkörteln, lungan och mot melanom och leukemi.

In vivo-tester - experimentella modeller: framgångarna med in vitro-studier har lett forskare som är inblandade i kampen mot cancer för att testa effekten av Artemisin och dess derivat även i experimentella modeller av djurcancer.

I dessa studier, som mestadels genomfördes på fasta tumörer, observerades det att intaget av artemisin kunde avsevärt sakta ner exponentiell tillväxt av tumören, vilket följde inte bara till en övergripande förbättring av den kliniska bilden utan också till en signifikant minskning av mortaliteten .

Kliniska prövningar: artemisin och dess derivat har också använts i humana kliniska prövningar och i enskilda kliniska fall. Intressanta framgångar har observerats för plavocellkarcinom i struphuvudet, för hypofysmakainomenom och för vissa former av lungcancer.

I alla dessa studier har de ovan nämnda aktiva ingredienserna lagts till i den klassiska kemoterapin.

Många studier är fortfarande på gång för att förstå den verkliga kliniska potentialen hos dessa derivat.

Artemisin toxicitet

Även om långtidsstudier ännu inte existerar, vilket därmed kan verifiera potentiella toxiska effekter relaterade till terapeutisk användning av artemisin, visar de första experimentella studierna, vid särskilt höga doser, övervägande neurotoxiska effekter.

Med hänvisning till de studier som publicerats i litteraturen om användning av artemisin som antimalariell, verkar denna aktiva ingrediens väl tolererad vid standarddoser.

Framtida applikationer

Artemisin har redan rekommenderats i flera år för känslig antimalarial verkan.

Denna aktiva princip har dock nyligen visat sig vara ganska effektiv framför allt på grund av dess starka cytostatiska och cytotoxiska potential.

Experimentella studier har visat effekten av artemisin och dess derivat med hög antitumörverkan, vilket kan erbjuda ett ytterligare terapeutiskt alternativ till kliniker, särskilt mot tumörer som är särskilt aggressiva eller otillräckligt mottagliga för terapi.

Hela det vetenskapliga landskapet, baserat på dessa lovande studier, hoppas att de olika kliniska prövningarna som för närvarande finns på plats kan validera de terapeutiska hypoteserna som utförs, och därigenom utöka de potentiella terapeutiska valen till förmån för läkaren för kampen mot cancer.