genera
Anledningen till att en individ blir sjuk med Parkinsons sjukdom hittills har ännu inte klarats fullständigt.
Många experiment har genomförts och efter de erhållna resultaten drogs slutsatsen att orsakerna som är ansvariga för denna patologi verkar vara flera.
Bland de faktorer som är involverade i utvecklingen av Parkinsons sjukdom är aspekterna avseende åldrande, genetik, miljö och exogena toxiner, men även virus, endogena faktorer, cellulär skada, närvaro av höga mängder järn och slutligen apoptos (programmerad celldödsprocess).
åldring
I Parkinsons sjukdom är den biokemiska processen som huvudsakligen är ansvarig för kliniska manifestationer minskningen av en neurotransmittor, dopamin, vilket är grundläggande för ett harmoniskt utförande av rörelser. Denna neurotransmittor produceras normalt av de pigmenterade cellerna i den svarta substansen och det verkar som att minskningen av dopaminproduktionen beror på en massiv degenerering av nigralneuroner. Det har emellertid också visat sig att i den normala åldringsprocessen finns en progressiv degenerering av mesencefaliska neuroner. Betydelsen är att med åldrande ålder finns en fysiologisk reduktion av nigralneuroner (400 000 enheter vid födseln, en 25% reduktion vid cirka 60 års ålder hos normala friska individer).
Dessa resultat fick oss att förutse att Parkinsons sjukdom kan orsakas av en accelererad åldringsprocess. Det är emellertid ännu inte klart hur denna åldringsprocess så selektivt påverkar endast de pigmenterade kärnorna i stammen. Det är troligt att den åldern kan förändra känsligheten hos dopaminerga neuroner till andra faktorer som är ansvariga för sjukdomen, såsom exogena akuta förolämpningar (tillfällig toxisk, miljöfaktor, virusmedel) eller endogena, såsom den katekolaminerga cytotoxiska metabolismen (vilken använder de så kallade katekolaminerna, som är adrenalin, noradrenalin och dopamin), särskilt skadliga för vissa neuronpopulationer och inte för andra som använder samma neurotransmittor.
Genetics
Istället, genom att undersöka genetiken, vad gäller Parkinsons sjukdom, är det uppenbarligen ett stort intresse att försöka ta reda på vilken gen som är ansvarig för de flesta sjukdomsfall. Mellan 1969 och 1983 genomfördes studier av olika grupper av forskare på par av homozygot tvillingar. Resultaten av denna oberoende forskning har visat att genetiska faktorer spelade en svag, om inte mycket, roll i orsakerna till Parkinsons sjukdom. Baserat på dessa tidigare studier har hypotesen om en ärftlig patogenes uteslutits under lång tid. Under de senaste åren har dock vissa släktforskningar beskrivits där sjukdomen överförs på autosomal väg.
Exogen miljö och toxiner
Det har också antagits att exponering för vissa exogena medel kan bidra till utvecklingen av Parkinsons sjukdom. Faktum är att vissa studier som genomfördes på 1980-talet hade observerat att narkotikamissbrukare som tog syntetisk heroin, vars samprodukt var MPTP (1-metyl-4-fenyl-1, 2, 3, 6tetrahydropyridin), utvecklade ett parkinsonskt syndrom som visade skador, både anatomiskt och patologiskt, på nivån av den svarta substansen och som svarade väl på L-dopa. MPTP är neurotoxisk, men i sig skulle det vara ofarligt. När den är införd i kroppen metaboliseras den på nivån av centrala nervsystemet av celler som genom aktiviteten av typ B monoaminoxidaser (MAO-B) metaboliserar det vilket leder till produktion av en aktiv jon, 1-metyl-4-fenylpyridin eller MPP +. När den här produkten har producerats, ackumuleras den här jonin i de dopaminerga neuronerna, med hjälp av dopaminåterupptagningssystemet. När den återupptas koncentreras den på mitokondriens nivå, där den verkar som en selektiv hämmare av andningskomplexet I (NADH CoQ1 reduktas). Efter denna inhibering finns en minskning av ATP-produktion och följaktligen en minskning av effektiviteten hos Na + / Ca ++ protonpumpen. Därefter finns en ökning av den intracellulära koncentrationen av Ca ++ -joner, en ökning av oxidativ stress på grund av ökningen i dispersionen av elektroner i komplexet I och en ökning i produktionen av superoxidjon av mitokondrier. Hela sedan leder till celldöd.
Intresset för denna typ av observation är mycket viktigt eftersom det förutom att möjliggöra framställning av experimentella modeller av Parkinsons sjukdom hos djuret är känt att många av de substanser som används inom jordbrukssektorn, såsom exempelvis herbicider och bekämpningsmedel såsom paraquat eller Cyperquat, består av ämnen med struktur som liknar MPTP eller MPP + -jonen.
I linje med dessa observationer visade faktiskt de epidemiologiska uppgifterna att de som använder dessa ämnen, men inte konsumenterna av produkter som behandlas med dessa substanser, blir sjuka lättare än Parkinsons sjukdom.
Efter dessa observationer föddes tankegången att orsaken till Parkinsons sjukdom är direkt kopplad till akut eller kronisk exponering för ämnen som MPTP eller liknande, som finns i mat, luft och vatten eller i andra delar av miljön runt oss. Enligt denna tankegång finns det en miljöhypotes, enligt vilken flera epidemiologiska undersökningar som gjordes på friska individer och individer som drabbats av Parkinsons sjukdom visade sig att parkinsonier hade blivit mer utsatta för ämnen som herbicider eller insekticider, eller hade utfört jordbruksverksamhet, hade druckit gott vatten eller hade tillbringat merparten av sina liv i landsbygden i mer antal än friska individer, betraktade som en kontrollgrupp. Nya studier har dock visat att den enda verkliga oberoende riskfaktorn mellan parkinsoniska individer och friska individer är exponering för herbicider och bekämpningsmedel.
Vidare har bland andra olika neurotoxiner identifierats som farliga, inklusive n-hexan och dess metaboliter, ämnen som vanligen finns i lim, färger och bensin . Faktum är att parkinsoniska individer som utsattes för kolväten-lösningsmedel visade sämre kliniska egenskaper än individer som lider av Parkinsons sjukdom som kanske hade lett till en bättre livsstil. Allt detta resulterade i ett sämre svar på de farmakologiska behandlingarna av de patienter som drabbades av sjukdomen som tidigare hade utsatts för kolväten, och slutligen var resultatet en mer seriös och mindre hanterbar klinisk bild.
Det är viktigt att komma ihåg att miljontoxiner, inklusive kolmonoxid, mangan, koldisulfid och cyanidjoner, kan vara ansvariga för Parkinsons sjukdom. I detta fall har dock dessa toxiner globus pallidus som målorgan, snarare än den svarta substansen.
Även globus pallidus är dock en del av de basala ganglierna, som kommer att diskuteras i senare kapitel.
Virus och smittämnen
Förutom de toxiner som beskrivits ovan saknade inte heller hypotesen om inblandning av virus som ansvarig för Parkinsons sjukdom. Faktum är att i 1917, efter den dödliga epidemin av Von Economo, ett stort antal fall av Parkinsons sjukdom har hittats. Efter det att viruset inte bestämdes och dess försvinnande år 1935, fortsatte denna hypotes inte längre. Hittills har inget infektiöst medel visat sig orsaka Parkinsons sjukdom hos antingen människor eller djur.
Endogena faktorer
Istället har mer intresse givits till hypotesen om endogena faktorer . I synnerhet verkar en viktig roll spelas av oxidativ stress eller helt enkelt "fri radikalpatologi".
Det är känt att syrefria radikaler kännetecknas av en opparad elektron i den så kallade yttre orbitalen. Radikalerna är mycket instabila, reaktiva och cytotoxiska formationer. Vår kropp producerar fria syreradikaler som ett resultat av normala cellulära aktiviteter, såsom oxidativ fosforylering, purinbasal katabolism, förändringar inducerad av inflammatoriska processer och även efter katekolaminkatabolism, inklusive dopamin.
Oxygenfria radikaler innefattar den superoxidanjoniska radikalen, hydroperoxyl-, hydroxyl- och singlet-syre. Peroxidationen av dessa radikaler leder till bildandet av väteperoxid eller väteperoxid. Väteperoxiden är reaktiv mot organiska substanser, men den kan interagera med övergångsmetallerna (järn och koppar) och därigenom generera den mest reaktiva hydroxylradikalen. Efter deras bildning kan fria radikaler på grund av sin höga instabilitet binda till någon del av varje biologisk molekyl. Dessa molekyler innefattar också DNA, proteiner och lipidmembran. Därför kan fria radikaler också kunna förändra nukleinsyror, för att göra strukturella och funktionella proteiner inaktiva och för att försämra membranets permeabilitet och pumpning och transportmekanismer. För att undanröja problemet inducerat av fria radikaler, presenterar cellerna i fysiologiska tillstånd många system, enzymatiska och icke-enzymatiska, som kan hindra biverkningarna av fria radikaler. När balansen mellan försvarsmekanismerna och de faktorer som främjar bildandet av fria radikaler förändras, är resultatet emellertid exakt oxidativ stress.
Ett av de områden som är mest mottagliga för oxidativ stress representeras av centrala nervsystemet, på grund av den höga syreförbrukningen och det höga innehållet av oxiderbara substrat (fleromättade fettsyror), metalljoner (som ökar radikala reaktioner) och katekolaminer . Som beskrivs i den första delen är neuroner av den svarta substansen eller substantianigra rika på dopamin. Det bör också läggas till att antioxidantens försvar i hjärnan är svag; Faktum är att det finns en låg koncentration av glutation (som har antioxidantegenskaper) och vitamin E, plus det finns nästan ingen katalas (ett enzym som hör till klassen oxidoreduktaser, involverad i avgiftning av cellen från reaktiva syrearter) . Därför kan dessa toxiska skador accelerera den progressiva förlusten av dopaminerga neuroner vid nigrans nivå.
Trots bilden från teorin om fria radikaler finns det också andra faktorer som anses vara orsak till Parkinsons sjukdom. Dessa inkluderar cellskador, som är baserade på en dysfunktion vid mitokondriernas nivå, särskilt vid andningsskiktets nivå I. I själva verket har vissa studier visat att andningsaktivitetens aktivitet i en persons hjärna med Parkinson visade en 37% reduktion i komplex I-aktivitet, vilket lämnade komplexa II, III och IV-aktiviteter oförändrade. Inte bara det, den här selektiva minskningen av komplexets aktivitet verkar vara begränsad till den svarta substansen och i synnerhet pars compacta.
Det har också observerats att i den svarta substansen hos parkinsoniska individer finns en hög närvaro av järn . Under fysiologiska förhållanden binds neuromelanin till nigraljärn genom att sekvestrera det, medan nigraljärn inte behandlas av neuromelanin hos patienter med Parkinsons sjukdom. Fri järn aktiverar sålunda en serie reaktioner, såsom Fenton-reaktionen ansvarig för framställning av höga halter av väteperoxid, från vilken, såsom tidigare beskrivits, bildas syrefria radikaler.
Ett annat viktigt fenomen som måste beaktas är fenomenet excitotoxicitet . Detta är en hypotes enligt vilken excitatoriska aminosyror utsläppta i alltför stora mängder skulle kunna inducera neurodegenerering. Mekanismen som är ansvarig för neurotoxisk aktivitet skulle bero på bindningen av excitatoriska aminosyror, huvudsakligen till jonotropa receptorer av NMDA-typ. Samspelet mellan substratet och receptorn stimulerar själva receptorn, vilket leder till en tillströmning av Ca2 + -joner i cellen. Därefter ackumuleras dessa Ca2 + -joner i den lösliga fraktionen av cytoplasman, vilket följaktligen inducerar aktiveringen av kalciumberoende metaboliska processer.
apoptos
Sist men inte minst är fenomenet apoptos eller programmerad celldöd också en av de möjliga orsakerna till Parkinsons sjukdom. Apoptos är en process, genetiskt programmerad, och därför fysiologisk. Faktum är att cellerna - baserat på signalerna som kommer från omgivningen - kan styra apoptotiska processer. Exponeringen av neuroner till specifika exogena eller endogena mediatorer kan därför påverka cellkontrollen av apoptos, inducerar dess aktivering och orsakar därför neuronaldöd. Det har nyligen antagits att dopamin och / eller dess metaboliter kan spela en roll i patogenesen av Parkinsons sjukdom, eftersom de verkar kunna framkalla otillräcklig aktivering av programmerad celldöd.
