Duchenne Muskeldystrofi

genera

Duchenne muskeldystrofi ( DMD ) är en genetisk störning, ibland ärvd, som påverkar musklerna. Patienterna förlorar muskelton på grund av avsaknaden av ett grundprotein: dystrofin .

Tyvärr finns det ingen botemedel mot Duchenne muskeldystrofi. Nuvarande behandlingar kan bara lindra symtom och fördröja progression. Försöket är dock aktivt för att hitta en specifik terapi.

kromosomer

För att förstå Duchenne muskeldystrofi behövs en förutsättning som beskriver den mänskliga kromosomsatsen.

Varje cell i en hälsosam människa innehåller 23 par kromosomer. Ett par av dessa kromosomer är sexuellt, det vill säga det bestämmer individens kön; De återstående 22 paren består istället av autosomala kromosomer . I det hela taget har det mänskliga genomet 46 kromosomer.

CHROMOSOMAL ALTERATIONS

Varje par av kromosomer innehåller vissa gener .

När en mutation inträffar i en kromosom kan en gen vara defekt. Denna defekta gen uttrycker följaktligen ett defekt protein.

När tvärtom varierar antalet kromosomer talar vi om aneuploidi . I detta fall, istället för två, kan kromosomerna vara tre (trisomy) eller endast en (monosomi).

De sexuella kromosomerna

Sexuella kromosomer är viktiga för att bestämma en persons kön, man eller kvinna. Kvinnan har i cellerna i hennes kropp två kopior av den så kallade X-kromosomen ; mannen presenterar tvärtom en X- kromosom och en Y-kromosom . När det gäller de autosomala kromosomerna är också de sexuella ärvda från föräldrarna: En kopia ges av fadern, en annan av moderen. Det finns flera genetiska patologier på grund av sexuella kromosomer. De presenterar antingen förändringar i den kromosomala strukturen eller förändringar i antalet kromosomer.

Vad är det

Duchenne muskeldystrofi ( DMD ) är en ärftlig genetisk störning som försvagar kroppens muskler, som är ansvariga för rörelse. I medicin kallas denna muskelsvaghet hypostheni .

Även om patienten är född med DMD, förekommer den under tidig barndom, mellan 2 och 5 år. I början är symtomen milda och uthärdliga; Under årens lopp blir de dock allvarligare och försvagande: de smidiga musklerna i respiratoriska och cirkulationssystemen är också inblandade.

VAD SKRIVAS MUSKLUSNA?

Målen för Duchenne muskeldystrofi är de frivilliga musklerna i nedre och övre extremiteterna, med en del (proximal införing) som ligger nära stammen. Mer exakt är de musklerna som utvecklas runt höfterna (quadriceps, ileopsoas, skinkor etc.) och i axlarna (deltoid, pectoral, abdominal etc.).

De första muskelunderskotten förekommer i underbenen. Bara vid en senare tid uppstår de även på de högre.

Epidemiology

Förekomsten av Duchenne muskeldystrofi är ungefär en i varje 3500 nyfödda. I Italien påverkas cirka 20 000 personer.

Det finns flera former av dystrofi, men DMD är den vanligaste.

Det påverkar främst den manliga kön. Dock uppstår sjukdomen även hos vissa kvinnor. Anledningen till detta kommer att förklaras i kapitlet om orsaker.

orsaker

Orsaken till Duchenne muskeldystrofi är en genetisk mutation som påverkar sexkromosomen X. I denna kromosom finns dystrofingenen, ett essentiellt muskelprotein. Den genetiska mutationen bestämmer den fullständiga frånvaron av dystrofin i muskelvävnad.

THE dystrofin

Dystrofin är ett protein som ingår i cellerna som utgör muskelfibrerna . Det utför olika funktioner, i synnerhet:

• Det kombinerar membranet i muskelfibern, sarcolemma, med cellmembranet och den extracellulära matrisen.
• Det reglerar kalciumjonens rörelser inuti cellen (Obs: kalcium är ansvarig för muskelkontraktion).

I avsaknad av dystrofin misslyckas dessa processer och muskelcellen genomgår en dödlig oxidativ stress .

PATHOGENESIS OCH PATOLOGISK ANATOMI

Figur: dystrofin i muskeln . Från webbplatsen: actionduchenne.org

Vad händer exakt i muskelcellen ( myocyt ) utan dystrofin?

Bekämpningen av kalcium är förlorad och för att betala följderna av detta är mitokondrierna . Cellmembran blir å andra sidan bräckliga och bryter lättare. Dessa händelser leder till muskelcellens död ( nekros ).

Dessutom är den cellulära reparations- och ersättningsmekanismen inte snabb nog, följaktligen observeras en progressiv försämring av situationen.

Allt detta leder till förlusten av muskelfibrer, observerad i patientens hypostheni och ersättning av myocyter med bindväv ( fibros ) och fettceller . Patienten visar i detta tillstånd några svullna muskler: den bindande och fettvävnaden är ansvariga. Detta kallas pseudohypertrofi .

GENETIK

Varför påverkar Duchenne muskeldystrofi huvudsakligen det manliga kön?

Kvinnan har två X-kromosomer. Om endast en av de två kromosomerna är muterad och inte producerar dystrofin, ingriper den andra X-kromosomen, den som fortfarande är hälsosam, vilket kompenserar för de första bristerna.

Istället har mannen bara en X-kromosom i sina celler. Om denna kromosom är muterad finns det ingen alternativ källa till dystrofin för att dra. Därför är detta grundprotein helt frånvarande och muskelsjukdomar uppstår.

Faktum är att även vissa kvinnor med endast en muterad X-kromosom upplever störningar som liknar dem hos människor. Den exakta orsaken är för närvarande under studie.

INHERITANCE OCH TRANSMISSION

Duchenne muskeldystrofi hör till kategorin genetiska sjukdomar, vars arv är kopplad till X-kromosomen.

Kvinnan, med en muterad X-kromosom, kallas en hälsosam bärare av sjukdomen. Det betyder att han kan ha ett normalt liv och ha barn efter att ha gått med en frisk man. Barn kan dock ärva den muterade X-kromosomen och:

• Om de är män har de 50% chans att bli födda, antingen sjuka eller friska.
• Om de är kvinnor har de 50% chans att vara födda eller friska eller friska bärare.

Figur: Förbundet mellan en frisk bärare av Duchenne muskeldystrofi och en frisk man. Barn har 50% chans att erva den muterade X-kromosomen. En kvinna kan vara frisk eller frisk bärare; en man kan vara frisk eller sjuk. Från webbplatsen: fsrmm.ch

OBS: Endast facket mellan en kvinnlig bärare och en hälsosam man anses vara, eftersom en sjuk man med DMD inte kan leva ett normalt liv.

Är mamman alltid frisk?

Tack vare moderna genetiska tester har vi sett att ungefär hälften av föräldrarna till DMD-patienter inte har några kromosomala avvikelser.

Så när förändras X-kromosomen hos barn?

Hypotesen är att en spontan mutation uppträder i moderens oocyt eller under embryonal utveckling av fostret.

symtom

Att lära sig mer: Duchenne Dystrophy Symptom

Duchenne muskeldystrofi orsakar försvagning ( hypostheni ) och atrofi hos de frivilliga musklerna, som avviker från stammen och tillåter rörelser i under- och övre extremiteterna.

Utseendet på de första symptomen uppstår mellan 2: a och 4: e levnadsåret. Därefter försämras hälsotillståndet gradvis.

I början har patienten svårt att gå och springa. Senare kämpar han också för att flytta hans armar och nacke. Mellan åren 10 och 20 fortskrider hypostheni och påverkar nästan alla muskler, inklusive ofrivilligt släta.

Slutligen kan även kognitiva / beteendeunderskott uppstå, även om de är mindre frekventa.

MOTORPROBLEMER

De karakteristiska motorens manifestationer är:

• Fördröjning av de första stegen (OBS: det kan också förekomma hos friska barn)
• Svårighetsgrad att gå, springa, hoppa och klättra, för hypostheni i underarms muskler
• Gången rockar, liknar en gås. Det kallas "anserina" eller "tilting" gång
• Hyposteni i musklerna i överbenen och nacken
• Svårighet att komma upp från marken. Patienten klättrar sig på sig och huggar upp sina övre lemmar och knän ( tecken på Gower )
• Förstorrade kalvar på grund av pseudohypertrofi
• Skolios och ländes hyperlordos, för hypofeni i höftböjsmusklerna
• Kontrakt på grund av långvarig oändlighet

Inför dessa symtom begränsas patienten till en rullstol. Användningen av rullstolen kan börja så tidigt som puberteten.

KOGNITIVA SKADOR

Patienter med DMD lider i vissa fall av kognitiva och beteendemässiga underskott. De vanligaste är dyslexi och uppmärksamhetsbrist hyperaktivitetsstörning ( ADHD ).

KOMPLIKATIONER

Från åldern 8-10 börjar symtomatisk bild av DMD-patienter bli komplicerade.

Hypostheni påverkar alla kroppens muskler, inklusive ofrivilligt släta. Andningsvägarna försvagas, myokardiet (hjärtmuskeln), chewers, etc. Effekterna av dessa komplikationer är dramatiska: patienten andas svårt och kan inte mata.

Långsamt reduceras därför motoregenskaperna gradvis, och den tvungna immobiliteten, som härrör från den, bestämmer osteoporos och olika artikulära störningar. I åldern 20 år har patienterna redan svårt försvagats och "fysiskt" bräckliga.

Följande tabell sammanfattar de viktigaste komplikationerna av Duchenne muskeldystrofi:

diagnos

En första diagnos av Duchenne muskeldystrofi kan baseras på observationen av de ovan nämnda karaktäristiska tecknen. Faktum är att patientens "anserine" och hur den senare stiger från marken (Gowers tecken) är tecken på hyposteni i nivå med nedre extremiteterna.

Det finns också flera laboratorietester, vars resultat ska betraktas som mycket tillförlitligt.

De består av:

• Blodprov
• Muskelbiopsi
• elektromyografi
• Genetiska test

Blodprov

Ett enzym, kreatinkinas (CK) finns i blodet. Patienter med DMD verkar ha mycket höga doser kreatinkinas, 10 till 100 gånger mer än normalt. Omvänt utesluter oförändrade enzymnivåer Duchenne muskeldystrofi. Därför är det ett tillförlitligt test, även om det måste specificeras att någon muskeldystrofi, inte bara den hos Duchenne, orsakar en ökning av kreatinkinas.

MUSCULAR BIOPSY

Muskelbiopsi är nästa steg i kreatinkinasförsöket. Faktum är att analysen av ett prov av muskelvävnad gör det möjligt för oss att känna till de celler som gör det, muskelfibrerna och dystrofinnivåerna. Sektionen av en bit muskel utförs under lokalbedövning.

Vilka egenskaper måste biopsin ha för att bekräfta diagnosen DMD?

• Fullständig frånvaro av dystrofin (låga nivåer karakteriserar andra former av muskeldystrofi).
• Förekomst av fibro-adiposa vävnad, i stället för muskelvävnad (tecken på pseudohypertrofi).
• Degenererade muskelfibrer.

elektromyografi

Elektromyografi används för att utvärdera åtgärdspotentialer, vilket utlöser muskelkontraktion. Principen, som denna instrumentella undersökning bygger på, är något komplicerad. Det är tillräckligt att säga att ytelektroder används, vilka mäter respiratoriska musklernas kapacitet.

GENETISKA PROV

Genetiska tester visar möjliga mutationer av det genetiska materialet (DNA), vilket utgör kromosomerna. De kan utföras på patientens blodprov, eller före födseln på ett prov av fostervätska.

I det första fallet utförs en enkel och snabb uttagning.

I det andra fallet motverkas fördelen med en före natal diagnos av en fara för fostrets hälsa som är kopplad till förfarandet.

behandling

Tyvärr finns det ingen specifik terapi för Duchenne muskeldystrofi.

Behandlingen, hittills, består endast i kontrollen av de beskrivna symptomen, för att förbättra livet för patienter med DMD. För närvarande testas vissa terapeutiska metoder baserade på molekylärbiologiteknik.

Kontrollera symptomen på Duchennes muskeldystrofi betyder:

• Främja patientens motoraktivitet och sakta ner muskelsvagheten, även med hjälp av:
• Sjukgymnastik och ortopedisk utrustning
• Steroid läkemedel
• Behandla effekterna av respiratoriska, hjärt-, matsmältnings- och osteoartikulära komplikationer i rätt tid

AKTIVITETEN? MOTORIER OCH REHABILITERING

Båda är grundläggande, om man vill sakta ner atrofi och försvagning av musklerna.

Uppmuntra patienten att flytta, så långt som möjligt, tjänar till att behålla muskelton och förhindra vissa komplikationer. Faktum är att fysisk träning bevarar osteoporos, förstoppning och skolios.

Konstant fysioterapi, utbildningsutbildning och användning av specialbårar bevarar, åtminstone delvis, gemensamma, sena och muskelmobilitet.

NARKOTIKA

Patienter med DMD tar orala steroider (eller kortikosteroider ) för att upprätthålla muskelmassa och styrka. Denna behandling börjar i åldern 5-8 år. Utan detta antagande skulle musklerna möta, mycket snabbt, degeneration. De vanligaste steroiderna är prednisolon och deflazacort .

OBS: En av biverkningarna av steroider är överviktig . Däremot förlorar patienter med DMD gradvis muskelton, därför är de vanligtvis mycket "tunna".

BEHANDLING AV KOMPLIKATIONER OCH FÖRBÄTTRING

Respiratoriska och hjärtkomplikationer är de mest dramatiska konsekvenserna av Duchenne muskeldystrofi, eftersom de allvarligt hotar patientens liv. Därför har terapeutiska och förebyggande motåtgärder utvecklats. Dessa lösningar består av vaccinationer som skyddar mot infektioner i virala luftvägar, droger och bärbara andningsapparater .

För osteoartikulära komplikationer har fördelarna med motorisk aktivitet redan nämnts. Till dessa läggs behandlingar baserade på vitamintillskott och kirurgi.

Slutligen kan matsmältningsstörningar också kräva mindre operation och användning av vissa läkemedel som underlättar matsmältningen.

Tabellen nedan visar behandlings- och förebyggande åtgärder av de vanligaste komplikationerna.

prognos

Duchenne muskeldystrofi påverkar signifikant patientens längd och livskvalitet. Omkring 10 år behöver du redan rullstolen. vid 20 år är andnings- och hjärtkomplikationer mer än avancerade och leder ofta till döden. Prognosen är därför aldrig positiv.

Förskott inom medicin och sjukgymnastik har dock förlängt patienternas livslängd. Idag är den genomsnittliga livslängden för en individ med DMD 27-30 år. Det finns emellertid undantag. Vissa patienter når faktiskt 40-50 år. Detta beror på flera faktorer, såsom: svårighetsgraden av DMD (olika från patient till patient), familjvård och snabb behandling av komplikationer.

Forskningen

Att förstå mekanismerna som orsakar sjukdom är till stor hjälp vid testning av nya terapier. Flera forskargrupper runt om i världen (inklusive Italien) studerar Duchenne muskeldystrofi i detalj, för att utveckla effektivare terapeutiska metoder än de nuvarande.

För närvarande (mars 2014) kommer lovande resultat från:

• Forskning om förbättring av steroidbehandling . Den mest effektiva steroidtypen och dosen för att upprätthålla muskelton och styrka utvärderas.
• En genterapi, kallad " exon skipping ". Detta är en särskild molekylärbiologiteknik som kan återställa dystrofinproteinsyntesen. Experimentationen har nått den mänskliga fasen.
• En cellterapi baserad på användningen av stamceller . Experimentation är på djurstadiet.
• Farmakologiska studier . Flera droger utvärderas, det mest kända är PTC124 . Experiment finns i djurfasen.

Det är nödvändigt att vänta några år att veta effekten av dessa terapier. Forskarnas mål är att ersätta nuvarande behandlingar, som bara lindrar symptom, med en specifik botemedel mot Duchenne muskeldystrofi.