genera
Behandlingen av kronisk myeloid leukemi (CML) innehåller flera terapeutiska alternativ som kan hålla sjukdomen under kontroll under långa perioder. Utföra rutinanalyser på blod och benmärg, och frekvent utvärdering av en hematolog eller onkologspecialist, tillåter att övervaka utvecklingen av neoplasmen.
Från resultaten av medicinska undersökningar (blodtal, cytogenetiska och molekylära tester) är det möjligt att förstå:
- Graden av behandlingseffektivitet över tiden och utvecklingen av behandlingssvaret;
- Om sjukdomen inte längre reagerar på droger (resistens mot terapi).
Övervakning och respons på terapi
Korrekt övervakning av patologins gång är grundläggande för att verifiera terapins effektivitet och att därmed kunna ingripa omedelbart i fall av botemedel.
Den cytogenetiska analysen och molekylärbiologiska undersökningarna används förutom diagnostiska ändamål också att bedöma graden av respons på det terapeutiska protokollet och att framhäva den eventuella uthålligheten av sjukdom efter behandling ( undersökning av den minsta kvarvarande sjukdomen ):
- Fullständigt hematologiskt svar : När behandlingen börjar producera en effekt reduceras antalet leukemiska celler. Hematologiska tester kan inte detektera avvikande kloner, men detta är möjligt med cytogenetisk analys.
- Fullständigt cytogenetiskt svar : erhålles när närvaron av Philadelphia-kromosomen (Ph) inte längre detekteras genom konventionell cytogenetisk analys (standardmetod för övervakning av behandlingssvar) eller med fluorescerande in situ-hybridisering (FISH), en teknik som utvärderar procentandelen av Ph + benmärgsceller. Den cytogenetiska analysen, som utförs på aspirerad benmärgsprov, är också den enda metoden för att bestämma närvaron av eventuella kromosomala förändringar, tillägg till Philadelphia-kromosomen, med en prognostisk roll.
- Fullständigt molekylärt svar : uppnås när molekylär analys inte kan detektera uttrycket av BCR / ABL-hybridgenen. Terapi har visat sig vara effektiv och de molekylära signaler som främjar produktionen av bcr-abl-proteiner är så låga att de inte kan detekteras även med mycket känsliga molekyltester. Ökad nivå av transkription, som övervakas, kan indikera förlust av respons på behandling.
Uppnåendet av dessa resultat är ett mycket viktigt resultat: många studier visar att patienter med fullständigt cytogenetiskt och molekylärt svar har en mycket stor sannolikhet att överleva länge utan att gå vidare till den accelererade och / eller blastfasen.
Många faktorer kan påverka behandlingens effektivitet och därför är det lämpligt att fortsätta med provningar efter 3, 6, 12 och 18 månader i början.
Den information som hittills erhållits från de kliniska studierna, som definierar det optimala svaret och misslyckandet vid olika behandlingstider, har lett till formuleringen av ett övervakningsschema som måste följas för korrekt hantering av patienten (indikationer som föreslås av European Leukemia-Net ):
| Tid som förflutit sedan behandlingsstart | Grundläggande steg för det optimala svaret på terapi | Undersökningar som ska genomföras |
| 3 månader | Fullständigt hematologiskt svar : antalet vita blodkroppar och blodplättar normaliseras, bläster detekteras inte och mjälten är av normal storlek. | CBC |
| Mindre cytogenetiskt svar :% av Philadelphia + kromosombärande celler sjunker till 65%. | Konventionell cytogenetisk analys och FISH | |
| 6 månader | Ökat cytogenetiskt svar :% av Philadelphia + kromosomceller är mindre än 35%. | Konventionell cytogenetisk analys och FISH |
| 12 månader | Fullständigt cytogenetiskt svar : inga Philadelphia + -celler detekteras i blodet eller benmärgen. | Konventionell cytogenetisk analys och FISH |
| 18 månader | Komplett molekylärt svar : PCR-undersökningar är mycket låga nivåer av BCR / ABL-gener. | Kvantitativ molekylär analys på perifert blod (PCR) |
Hematologen (eller onkologen) kommer att kunna fastställa några mål och verifiera terapins effektivitet i det specifika kliniska fallet, eftersom patienterna reagerar annorlunda mot behandlingen och inte alla kan nå de optimala terapeutiska milstolparna inom den förväntade tidsperioden .
Terapeutiska alternativ
Huvudmålet med behandlingen för CML är att uppnå fullständig molekylär remission : sjukdomen styrs av behandling (även om den inte försvinna helt) och antalet patologiska kloner som produceras är tillräckligt begränsat för att inte orsaka några symtom. Även om det inte är möjligt för de flesta att helt eliminera leukemi celler, kan behandling bidra till att uppnå långvarig remission av sjukdomen.
Terapeutiska mål kan omfatta:
- Begränsa manifestationen av symtom på kronisk myeloid leukemi;
- Återställ normala blodcellsräkningsparametrar;
- Minska antalet positiva leukemiceller för Philadelphia-kromosomen (Ph +) och de molekylära signalerna (BCR / ABL-transkript);
- Syfte för att Philadelphia + kromosomerna försvinner (fullständigt cytogenetiskt svar).
Konventionella antiblastiska läkemedel
Vissa antiblastiska läkemedel, såsom busulfan (alkyleringsmedel) och hydroxiurea (specifik hämmare av DNA-syntes) har använts, särskilt tidigare, för att uppnå cytoreduktion och kontroll av sjukdomen i den kroniska fasen. Konventionell behandling har lett till en förbättring av livskvaliteten men har inte kunnat väsentligt ändra sjukdommens naturhistoria eller förhindra dess progression i den accelererade / blastfasen.
Rekombinant interferon-alfa
Sedan början av 1980-talet har introduktionen till den interferonala kliniska praxisen gjort det möjligt för oss att iaktta, förutom minskningen och normaliseringen av granulocytkvoten, uppnåendet av negativiseringen av cytogenetiska och molekylära test, vilket inducerar en längre varaktighet av den kroniska fasen med en följd minskning av evolution i accelererad och / eller blastfas. Interferon-alfa har minskat rollen som konventionell CML-terapi: detta läkemedel kan framkalla ett fullständigt cytogenetiskt svar hos 20-30% av patienterna, som specifikt stör störningen av proliferativa signaler i Ph + -celler och hämmar multiplikation av tumörprogenitorceller. Interferon-alfa verkar också med en indirekt mekanism på överlevnaden av leukemiska celler, minskar deras celladhesion och amplifierar aktiviteten hos cellerna i immunsystemet.
En begränsning av användningen av detta läkemedel ges av dess icke försumbar toxicitet. Interferon biverkningar inkluderar trötthet, feber och viktminskning. För att förbättra de uppnådda resultaten har interferon associerats med andra cytotoxiska medel. Endast associeringen av interferon med cytosin arabinosid ( ARA-C ) har visat sig erbjuda bättre resultat än interferon ensam men utan en uppenbar överlevnadsfördel.
Allogen benmärgstransplantation
Transplantationen av stamceller från en hälsosam givare som är förenlig med mottagaren (allogen transplantation) har i många år representerat den vanligaste terapeutiska indikationen och fortfarande idag är den enda behandlingen som kan slutgiltigt utrota neoplasmen.
Denna procedur, om den utförs i den kroniska fasen, kan ge en femårig sjukdomsfri överlevnad i cirka 50% av fallen.
Allogen benmärgstransplantation innebär en första fas av förstöring av alla (eller nästan alla) Ph + -celler genom en konditioneringsterapi (kemoterapi i kombination med total bestrålning av kroppen) följt av rekonstitution av hematopoietisk margen av de infuserade donatorstamcellerna . Vidare bidrar lymfocyterna av donormärgen till att kontrollera och / eller eliminera alla Ph + -celler med en immunförmedlad effekt som kallas " graft mot leukemi- reaktion " ( transplantat mot leukemi ). Responset på terapi kan övervakas genom att utvärdera försvinnandet eller ej av de molekylära förändringar som är typiska för kronisk myeloid leukemi. Den allogena murgtransplantationen representerar den terapeutiska behandlingen som kan "helga" CML, men det innebär tyvärr en del av misslyckanden på grund av dödlig och / eller återkommande toxicitet. Denna procedur är i själva verket mycket krävande och kan påverkas av patientens ålder och graviditetens lopp (månader eller år efter diagnos av kronisk fas): På grund av den potentiella risken är den endast möjlig för patienter under 55 år år utan ytterligare samtidiga patologier. Allogen transplantation är därför en verklig terapeutisk möjlighet endast för en minoritet av CML-patienter (även med tanke på svårigheterna att hitta en kompatibel stamcellsdonator).
Mer nyligen har autotransplantation föreslagits hos patienter med kronisk myeloid leukemi som inte är godkänd för allograft (ålder, brist på givare, avfall etc.). Patientens benmärg, återfuserad efter adekvat avsiktlig cytocidbehandling för Ph + -celler (med antiblastisk + interferon) skulle rekonstruera med en rådande återexpansion av Ph-celler.
Imatinibmesylat (Glivec ®)
Historien om behandling av kronisk myeloid leukemi har revolutionerats genom introduktionen av den första tyrosinkinashämmaren (Imatinibmesylat), vilket har bidragit kraftigt till att förbättra patienternas livskvalitet.
Imatinib är en specifik inhibitor av BCR / ABL, utformad efter förståelsen av molekylärbiologin av sjukdomen och användes vid behandling av kronisk Ph + leukemi.
Läkemedlet kan framkalla fullständig molekylär cytogenetisk remission hos 80-90% av patienterna och är också aktiv i myelida neoplasmer med eosinofili och PDGRF-engagemang (blodplätt-härledd tillväxtfaktor, serumnitogen involverad i många sjukdomstillstånd, vilket främjar kemotax och proliferativ kapacitet).
Imatinib blockerar selektivt BCR / ABL tyrosinkinasaktiviteten med hjälp av en ATP-hämmande mekanism: läkemedlet binder hög energimolekylen (ATP) tillgänglig i den specifika domänen för BCR / ABL-kinaset, förhindrar fosforylering av andra substrat och blockerar kaskad av reaktioner som skulle vara ansvariga för genereringsprocessen av Ph + leukemiska kloner. Dosen som används av denna molekyl (imatinibmetysilat) varierar från 400 mg / dag till 800 mg / dag i förhållande till sjukdomsfasen och till svaret. För närvarande är det läkemedlet av förstahandsvalet för behandling av CML på grund av dess anmärkningsvärda effekt. Biverkningarna, reversibel med suspensionen och / eller minskningen av dosen kan vara olika (ökade transaminaser, illamående, hudutslag, vätskeretention etc.).
Fall av läkemedelsresistens har observerats över tiden (till exempel patienter med avancerad sjukdom) och biologiska kliniska kriterier har identifierats för att definiera typen av behandlingssvar. Mekanismerna som är ansvariga för detta motstånd verkar vara multipla (mutationer i kinasdomänen, amplifiering / överuttryck av BCR / ABL, klonal evolution ...). I dessa fall är fortsatt behandling med Imatinib inte längre lämplig.
För patienter i dessa tillstånd är de möjliga alternativen:
- Allogen transplantation;
- Konventionell terapi (hydroxiurea, busulfan, etc.);
- interferon;
- Experimentell terapi (med 2: a generationens tyrosinkinashämmare).
2: a generationen tyrosinkinashämmare
Fel på behandling med Imatinib är associerad med progressionen av kronisk myeloid leukemi i accelererad och / eller blastfas och resulterar i en särskilt negativ prognos. Under de senaste åren har farmakologisk forskning möjliggjort användning av andra generationens tyrosinkinashämmare, som är aktiv hos patienter som har utvecklat resistens mot Imatinib: Dasatinib (Sprycel ®) och Nilotinib (Tasigna ®) används hos patienter med CML i kronisk fas och / eller i progression som är refraktär mot Glivec ® och kan återinducera kompletta och ihållande hematologiska, cytogenetiska och molekylära reaktioner. Flera studier har dock visat att Ph + klonen - på grund av dess genetiska instabilitet - kan utveckla mutationer i BCR / ABL-kinasdomänen och visa sig resistent mot olika hämmande läkemedel. Andra molekyler i experimentfasen ( 3: e generationshämmare ) är riktade mot specifika mål för kronisk myeloid leukemi; I synnerhet kan de sensibilisera Ph + leukemiska celler som har specifika mutationer (exempel: Mk-0457 för resistent CML och med T315I-mutation, som direkt påverkar bindningsstället med Imatinib).
