Fabry sjukdom

genera

Fabrysjukdom är en sällsynt ärftlig genetisk störning som orsakas av mutationen av GLA-genen.

Figur: struktur av alfa-galaktosidas A.

GLA-genen ligger på X-kromosomen och kodar för ett enzym som kallas alfa-galaktosidas A. Detta enzym har en grundläggande roll i processen att bryta ner en lipid, känd som globotriesosylceramid.

Hos människor med Fabrys sjukdom fungerar enzymet alfa-galaktosidas A dåligt; i enlighet därmed. globotriesosylceramidmolekylerna tenderar att ackumulera onormalt inom några intracellulära organeller - lysosomerna - med allvarligt lidande för de involverade cellerna.

Fabrysjukdom är ansvarig för kliniska manifestationer vid neurologiska, dermatologiska, okulära, gastrointestinala, cerebrovaskulära, njur- och hjärtnivåer.

För att diagnostisera Fabrys syndrom med absolut säkerhet är ett lämpligt genetiskt test avgörande.

För närvarande finns det inga terapier som kan specifikt bota Fabrys syndrom, men endast behandlingar av symptomatisk natur (dvs. syftar till att lindra symtom).

Bland dessa symtomatiska behandlingar är den viktigaste enzymetersättningsterapi, som innefattar administrering av en analog, skapad i laboratoriet, av enzymet alfa-galaktosidas A.

Vad är Fabrys sjukdom?

Fabrysjukdom är den ärftliga genetiska sjukdomen som härrör från ackumulering, i blodkärlets vägg, i vävnader och organ, av en viss typ av lipid, kallad globotriesosilceramid .

Fabrysjukdom är en sfingolipidos och ingår i den heterogena gruppen av så kallade lysosomala lagringssjukdomar .

Betydelsen av sfingolipidos och lysosomal lagringssjukdom

I korthet är lysosomala lagringssjukdomar en grupp av cirka 50 sällsynta ärftliga sjukdomar, som gemensamt har störningar i en viss kategori av intracellulära organeller: lysosomer . Denna störning beror på en enzymbrist och leder till onormal ackumulering, inom själva lysosomerna, av lipider eller glykoproteiner, med därmed förlust av cellulär funktion.

När det gäller sfingolipidos är dessa speciella lysosomala lagringssjukdomar, kännetecknade av skadlig ackumulering, inom lysosomerna, av vissa specifika sfingolipider .

En sfingolipid är en lipid, vars molekylära bildning innefattar en sfingosinmolekyl .

Vad är uppgiften för lysosomer?

Lysosomer är små vesiklar, vanligen närvarande inom eukaryota celler, vilka har till uppgift att försämra och smälta utländska molekyler, makromolekyler eller ämnen som inte längre är användbara för cellen.

Lysosomer kan definieras som matsmältningssystemet i den eukaryota cellen.

Andra namn på Fabrys sjukdom

Fabrys sjukdom är känd av flera andra namn, som är:

• Anderson-Fabry sjukdom ;
• Diffus angiokeratom ;
• Alfa-galaktosidas A-brist .

orsaker

Förutsättning: Den mänskliga kromosomala uppsättningen innehåller två sexkromosomer: X-kromosomen och Y-kromosomen .

Två specifika kombinationer av X och Y bestämmer individens kön: XX- kombinationen, som karaktäriserar kvinnans kön, och XY- kombinationen, som särskiljer hankön .

Fabry-sjukdom uppträder på grund av mutationer i GLA-genen, lokaliserad på sexkromosom X.

Under normala förhållanden (därför i frånvaro av mutationer) kodar den här genen (dvs. producerar) ett lysosomalt enzym, kallat alfa-galaktosidas A, vilket har en grundläggande roll i att bryta ner nämnda globotriesosylceramid, en sfingolipid, till enklare komponenter.

Hos människor med Fabrys sjukdom producerar den muterade GLA-genen mindre alfa-galaktosidas A än nödvändigt och detta involverar den progressiva ackumuleringen av globotriesosylceramidmolekyler i intakta (dvs ej uppdelade) inuti lysosomerna med följdskada och lidande för de involverade cellerna

Med andra ord, medan hos människor med hälsosam GLA vi ser den korrekta sönderdelningen av globotriesosylceramid inuti lysosomerna, är det inte tillräckligt för människor med muterad GLA att tillgodose behoven hos en cell, vilket av denna anledning, han är sjuk.

Vilka organ och vävnader påverkas mest av GLA-mutationer

Hos patienter med Fabrys sjukdom är cellerna i människokroppen som är mest drabbade av GLA-mutationer:

• De celler som utgör blod i kärlväggen,
• Njurceller,
• Hjärtceller e
• Cellerna i nervsystemet (neuroner).

Denna information är viktig för att förstå orsaken till symptomatologin som kännetecknar Fabrys sjukdom.

arv

Fabrysjukdom är ett exempel på en X-länkad recessiv ärftlig sjukdom, precis som hemofili .

Särskilditeten hos recessiva ärftliga sjukdomar kopplade till X-kromosomen är att för att de ska manifestera med svåra symptom måste alla X-kromosomer i varje cell ha samma muterade gen. Detta har flera konsekvenser:

• Kvinnor med endast en X-kromosom som presenterar den genetiska mutationen är i allmänhet i perfekt hälsa (utom i sällsynta fall), men bärare av den ärftliga sjukdomen.

  Hos dessa individer, som kallas "friska bärare", är den totala eller nästan totala bristen på symtomatologi beror på det faktum att det friska X-kromosomet kompenserar för det avvikande beteendet hos den muterade X-kromosomen.

• Manliga individer som är födda från facket mellan en frisk man och en frisk bärare har 50% chans att vara sjuk. Dessa ämnen, i själva verket ärva X-kromosomen från mamman och denna kromosom kan antingen vara den muterade eller den friska.

  Hos män finns det beskrivna kromosomala kompensationsfenomenet inte för friska bärare, eftersom X-kromosomen bara är en.

• De enda sjuka kvinnorna är kvinnor med båda muterade X-kromosomer. I dessa situationer finns faktiskt ingen kromosomal kompensation och situationen är jämförbar med den hos människan med sin X-kromosom som presenterar den genetiska mutationen.

  Det bör specificeras att närvaron av två muterade X-kromosomer i en kvinna är en verklig sällsynthet, eftersom det kräver den osannolika förbindelsen mellan en sjuk man och en frisk bärkvinna.

• I ljuset av vad som angetts i de tidigare punkterna om kromosomal kompensation och sannolikheten för facket mellan en sjuk man och en hälsosam bärare är recessiva ärftliga sjukdomar kopplade till X-kromosomen mycket lättare observerbara hos manliga ämnen.

Fabrys sjukdom respekterar, nästan helt, var och en av de ovan nämnda punkterna: den enda skillnaden - om vi vill kalla det här - gäller friska bärare, vilket oftare visar en icke försumbar symptomatologi jämfört med vad som händer för andra ärftliga sjukdomar av samma skriver.

Epidemiology

Fabrysjukdom är en av de vanligaste lysosomala lagringssjukdomarna.

Om det finns en ganska tillförlitlig uppskattning (1 fall för varje 40 000-60 000 nyfödda) på grund av sin förekomst hos den manliga befolkningen, är det mycket få tillförlitliga uppgifter på grund av förekomsten av den kvinnliga befolkningen.

Enligt vissa studier relaterade till diffusionen i världens olika raser verkar det som att Fabrys sjukdom påverkar alla etniska grupper i världen, med en liten preferens för den vita rasen.

Symtom och komplikationer

Ur en symptomatologisk synpunkt uppträder Fabrys sjukdom i tidig barndom, med mycket svaga manifestationer som är svåra att fånga, ibland till och med av ett erfaret öga.

Under åren har problemen blivit tydligare och drabbade människor lider mer. I detta skede är även identifiering av sjukdomen av läkare enklare.

De typiska symptomen och tecknen på Fabrys sjukdom är:

• Smärta i extremiteterna i lemmarna (händer och fötter) och gastrointestinala smärta .

  Även känd som akroparestesi, verkar smärta i extremiteterna i lemmarna vara kopplade till skador på vissa perifera nerver. Gastrointestinal smärta, å andra sidan, verkar härröra från en störning i blodkärlen som levererar orterna i mag-tarmkanalen;

• Mörka fläckar på huden . Dessa fläckar förekommer i kluster och kallas angiokeratomer ;
• Anhidros, som är oförmåga att utsöndra svett eller hypohydrosis, vilket är den onormala minskningen av svettning;
• Korneal opacitet . Också kallad hornhinnan verticillata, äventyrar hornhinnans opacitet som särskiljer Fabrys sjukdom inte patientens visuella förmågor;
• Hörselproblem . Bland dessa är tinnitus och viss dövhet;
• Yrsel ;
• Illamående ;
• Känsla av återkommande utmattning
• Diarré .

Figur: Angiokeratom hos en patient med Fabrys syndrom.

Komplikationer av Fabrys sjukdom

På ett avancerat stadium tenderar Fabrys sjukdom att involvera viktiga anatomiska organ och strukturer, såsom njurar, hjärtan och cerebrala blodkärl, vilket får dem att skada och försämra deras funktion.

De huvudsakliga konsekvenserna av njurar, hjärtsjukdomar och hjärntankar, av Fabrys sjukdom, är:

• Hjärtsjukdomar, såsom hjärtinfarkt, hjärtarytmier, valvulopatier, restriktiv kardiomyopati, hjärtsvikt etc. De är resultatet av den massiva ackumuleringen av globotriesosilceramid i hjärtens celler och leder ofta till döden.
• Njurinsufficiens . På liknande sätt som fallet med hjärtsjukdomar härrör den från den massiva ackumuleringen av globotriesosylceramid i njurceller och utgör en viktig dödsorsak.
• Förutsättningen för episoder av trombos, stroke, övergående ischemiska attacker etc.

diagnos

Fabrysjukdom är ett svårt tillstånd att diagnostisera, särskilt under det första decenniet av patientens liv.

I allmänhet är följande grundläggande för att formulera en korrekt diagnos av Fabrys sjukdom: en grundlig fysisk undersökning, en noggrann historia, undersökningen av patientens familjehistoria, den enzymatiska analysen för att mäta alfa-galaktosidas A-aktivitet i leukocyter och ett genetiskt test.

Det senare är det diagnostiska testet som eliminerar eventuella tvivel, om det finns misstanke, och det gör det möjligt att fastställa de exakta konnotationerna av mutationen mot GLA-genen.

terapi

Behandlingen av Fabrys sjukdom består av en substitutionsenzymbehandling, som innefattar administrering till patienten av en replik skapad i laboratoriet av det ursprungliga missade enzymet, nämligen alfa-galaktosidas A.

Således är syftet med enzymbytesbehandling att ge patienterna något som kan efterlikna funktionerna hos det normala, fysiologiska enzymet.

Enzymutbytesbehandling, studerad för Fabrys sjukdom, tillåter inte behandling av den senare. Tyvärr förblir GLA-mutationen hela livet - men tillåter lindring av hela symtomatologin (speciellt smärta) med gott resultat. För mer information, se läkemedelsblad:

• Fabrazyme
• Replagal
• Galafold

Andra behandlingar

Det är mycket vanligt att läkare förutom enzym ersättningsbehandling också föreskriver:

• Administrering av smärtstillande medel;
• Tar läkemedel mot gastrointestinala problem;
• Administrering av blodförtunnande läkemedel och läkemedel för normalisering av hjärtritmen;
• En farmakologisk behandling mot högt blodtryck;
• Dialysen.

I närvaro av svår njurinsufficiens kan baserna finnas för att tillgripa njurtransplantation .

prognos

För män med Fabrys syndrom är den genomsnittliga livslängden 58, 2 år, jämfört med 74, 7 år för friska män.

För kvinnor med Fabrys syndrom är dock den genomsnittliga livslängden 75, 4 år jämfört med 80 år för friska kvinnor.

Som framgår av dessa numeriska data, hos kvinnor är sjukdomen mindre allvarlig än hos män.

Bland personer med Fabrys syndrom är hjärtsjukdom den främsta orsaken till döden.