B-sekretasinhibitorer
Som beskrivits ovan (se föregående artikel) medieras den proteolytiska nedbrytningen av Ap-prekursorproteinet (APP) av p-sekretet involverat i den första passagen av den amyloidogena vägen (senare såg vi y-sekretor). Därför representerar p-sekretas också ett potentiellt terapeutiskt mål. För närvarande studeras två läkemedel som används för behandling av typ 2 diabetes mellitus, roglitazon och pioglitazon för mild till måttlig Alzheimers sjukdom, även om kliniska studier ännu inte har visat fördelaktiga effekter. Specifikt är rosiglitazon, bättre känd som Avandia ®, ett oralt hypoglykemiskt medel som stimulerar PPAR-y-receptorn (peroxisomeprolifereradaktiverad receptor-y). I Alzheimers sjukdom kan Avandia främja en minskning av nivåerna av Aβ42 (ett av fragmenten som bildas genom proteolytisk nedbrytning av APP som nämns i kapitlet om patogenesen av Alzheimers sjukdom). I en liten studie av individer med mild Alzheimers sjukdom uppvisade patienter som fick Avandia högre nivåer av kognitiv prestation än placebogruppen efter 4 till 6 månaders behandling. Det bör noteras att typ 2 diabetes mellitus, insulinmetabolism och Alzheimers sjukdom är relaterade på flera sätt. I själva verket har epidemiologiska studier visat att det finns en ökad risk att utveckla Alzheimers sjukdom hos individer med diabetes mellitus typ 2. Analys av de negativa effekterna visade att en klinisk studie utförd på individer med Alzheimers sjukdom rosiglitazon tolereras väl, faktiskt var frekvensen av biverkningar i behandlingsgrupperna inte annorlunda än vad som observerades i placebogrupperna. Bland de mest betydande biverkningarna som har samband med användningen av rosiglitazon har ödem rapporterats. Rosiglitazon är emellertid ett läkemedel som undersöks för dess biverkningar på hjärt-kärlsystemet. Av denna anledning har AIFA (Italiens läkemedelsmyndighet), efter en granskning av EMA (European Medicines Agency), förbjudit försäljning av alla specialiteter som innehåller rosiglitazon i Italien. I Förenta staterna är den dock kvar på marknaden men utsatt för stora restriktioner. En annan agonist av PPAR-y, pioglitazon, som är mer känd för sitt handelsnamn Actos ®, testas som ett potentiellt läkemedel i Alzheimers sjukdom. Jämfört med rosiglitazon har pioglitazon färre biverkningar på hjärt-kärlsystemet. Detta läkemedel tycks emellertid vara associerat med blåscancer och av den anledningen har den dragits tillbaka i vissa länder, däribland Frankrike, medan det i andra länder är underkastat restriktioner för recept och användning.
Alfa-sekretasstimulatorer
Innan du beskriver några läkemedel som verkar som en stimulator för a-sekretaser, är det värt att nämna att alfa-sekretas ingår i den alternativa metaboliska vägen för APP (Amyloid Precursor Protein), kallad den icke-amyloidogena vägen. På detta sätt försämras APP av alfa-sekretaset som därefter leder till bildandet av ett lösligt N-terminalt fragment och ett C-terminal fragment av transmembran. Därefter försämras sistnämnda av y-sekretaset i två ytterligare icke-toxiska fragment.
Det har visats att två proteiner, ADAM 10 och ADAM 17, som tillhör metalloproteinas- och disintegrinfamiljen, är ansvariga för a-sekretasaktiviteten. Stimuleringen av a-sekretas och därmed främjande av den icke-amyloidogena vägen för APP representerar således en ytterligare potentiell terapeutisk strategi baserad på för närvarande användningen av muskarinreceptoragonister av typen M1, som tidigare beskrivits. Etazolat har visat sig vara ett läkemedel som kan stimulera a-sekretas. Det verkar som en modulator av y-aminosmörsyrareceptorn (GABA).
Det är känt att med progressionen av Alzheimers sjukdom reduceras den proteolytiska nedskärningen som sker med alfa-sekretas vid nivån av amyloidprekursorproteinet (APP), avsevärt minskad med en följdad ökning av kognitiv skada. Denna klyvning av APP uppträder inom Ap-segmentet, vilket förhindrar bildandet av amyloidogena fragment och leder i stället till bildningen av sAPPa, ett lösligt fragment som är neurotrofiskt och prokognitivt. Det har observerats i vissa studier att låga koncentrationer av etazolat stimulerar bildandet av sAPPa i neuroner av djurmodeller, vilket visar att etazolat också är ett neuroprotektivt läkemedel.
Antiinflammatoriska medel
NSAID (icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel). Det har observerats att NSAID har en potentiell inhiberande aktivitet mot framställning av toxiska Ap-fragment, men de kan också motverka de inflammatoriska processer som är inneboende i Alzheimers sjukdom, såsom komplementaktivering, kemokinuttryck, cytokinproduktion och av kväveoxid. Därför kan NSAID också utöva en skyddande verkan mot Alzheimers sjukdom, både genom att minska produktionen av fragmentet A42 (giftigt) och genom att hämma de inflammatoriska mekanismerna, vilket också innefattar aktivering av astrocyter och microglia. I vissa observationsstudier såg man att individer som tagit NSAID uppvisade en minskad risk för Alzheimers, även om detta var relaterat till behandlingens varaktighet och med tanke på vilket stadium av livet de togs. Bland de NSAID som har analyserats vid primärförebyggande av Alzheimers sjukdom finns naproxen och celecoxib . Dessa två droger ledde emellertid inte till kognitiva förbättringar hos äldre patienter. Vidare visades också att användningen av celecoxib ökade kardiovaskulär risk, så användningen avbröts i de tidiga stadierna. Ibuprofen har också testats för Alzheimers sjukdomsprevention, men dess användning har inte visat någon signifikant förbättring av kognitiv prestanda.
Föreningar som verkar på tau-proteinet
Tau-proteinet är ansvarigt för bildandet av neurofibrillära tanglar, vilka är patognomiska särdrag, tillsammans med ackumuleringen av β-amyloidplakor, av Alzheimers sjukdom. Under normala förhållanden är tau en del av den neuronala cytoskeletten. En onormal och överdriven fosforylering av detta protein gynnar dess aggregering i parade dubbla helixsträngar, vilka ackumuleras vid den intracellulära nivån som bildar neurofibrillära tanglar. Den senare främjar cytoskeletal degenerering och neuronaldöd. För närvarande innefattar de potentiella föreningarna som verkar mot ackumulering av hyperfosforylerat tau-protein kinashämmare som främjar fosforylering. Dessa kinaser innefattar GSK-3 (glykogen-syntas-kynas-3) och CDK-5 (cyklinberoende kinas-5). Hittills har få ämnen som hör till denna klass av föreningar testats på människor. Bland molekylerna som kan hämma GSK-3 finns exempelvis litiumhydroklorid, som används för vissa psykiska störningar. När det gäller Alzheimers sjukdom har det observerats att kronisk administrering av litium inducerar en minskning av hyperfosforyleringen av tau-proteinet och leder också till en förbättring av kognitiv prestanda.
Valproinsyra, ett annat läkemedel, kunde också hämma GSK-3. Generellt används valproinsyra vid behandling av epilepsi, men nyligen har en grupp engelska forskare hypoteserat att denna förening kan reversera de initiala stadierna av Alzheimers sjukdom. Efter en serie experiment utförda på djurmodeller, som visade hur administreringen av valproinsyra förbättrade minnet och ledde till en minskning av plackbildningen, har det vetenskapliga samfundet också börjat experimentera med individer som lider av Alzheimers sjukdom.
En annan intressant förening verkar vara metylenblå, en förening som är välkänd i laboratoriepraxis, eftersom den vanligtvis används som en cell- och vävnadsfärgämne. I medicinsk praktik är å andra sidan användningen relaterad till munsår och cystit, medan den i köket används som färgämne. Det observerades att oral administration av metylenblå, känd under handelsnamnet Rember ®, saktade ned förhöjningen av minnet hos individer med Alzheimers sjukdom.
Methylenblå tycks därför ha anti-tau egenskaper, vilket förhindrar bildandet av neurofibrillära tanglar som ges av en onormal fosforylering av tau-proteinet och när det administreras till individer som lider av Alzheimers sjukdom, inducerar en stabilisering av neuronal degenerering.
