Gener som är involverade i schizofreni
För närvarande är gener som är involverade i schizofreni COMT (cathecol-O-metyltransferas, NRG1 (neuregulin 1) och DISC 1 (störd i schizofreni 1). Några av de viktigaste dragen relaterade till de berörda generna kommer att förklaras kortfattat.
- COMT är genen som kodar för ett enzym som bryter ned katekolaminer. Det uttrycks i höga koncentrationer i prefrontal cortex och i hippocampus, mer specifikt i det extrasynaptiska utrymmet. Eftersom vid transporten av prefrontal cortex transportörerna för dopamin-neurotransmittorn är få, har det antagits att COMT har funktionen att kompensera dopamin i prefrontal cortex. Vissa studier har också visat att en enda nukleotidpolymorfism på COMT-genen orsakar en minskning av enzymaktiviteten i hjärnan och lymfocyterna. Denna minskning av enzymaktiviteten resulterar i en högre nivå av dopamin i prefrontal cortex.
- NRG1 och dess ERB4-receptor spelar en mycket viktig roll under utvecklingen av centrala nervsystemet. I synnerhet verkar de vara viktiga för formen av GABAergic interneuroner som innehåller parvalbumin. Inte bara det, i efternatalperioden, har det visat sig att NRG1 spelar en viktig roll för plasticitet i glutamatergiska synapser och är också involverad i differentieringen av oligodendrocyter.
- DISC1 är ett förankringsprotein med flera funktioner. Det är involverat i processer som proliferation av neurala progenitorer, differentiering och dendritisk arborisering. På nivå av prefrontal cortex påverkar den verbal fluiditet.
Avvikelser i centrala nervsystemet
Tillsammans med de beskrivna genetiska förändringarna har det också observerats att personer som drabbats av schizofreni vid cerebral nivå har förändringar i deras struktur och funktion.
- Pyramidala neuroner representerar cirka 75% av neuronerna i cortexen. De är neuroner som använder glutamat, en excitatorisk neurotransmittor, viktig för korrekt utförande av kognitiva funktioner. Många studier har visat närvaron av anatomiska förändringar vid nivån av dessa neuroner; till exempel hade schizofrena patienter minskad dendritisk ryggrad, kortare dendriter och dålig arborisering jämfört med ett friskt ämne. Detta har lett till hypotesen att den individ som drabbats av schizofreni har en minskning av excitatoriska ingrepp, och därmed en förändring i glutamatsystemnivå.
- GABAergiska internuroner, som använder GABA, en hämmande neurotransmittor, står för cirka 25% av cortexneuroner. De reglerar aktiviteten hos pyramidala neuroner. Det är nu känt att i schizofreni finns en förändring av GABAergiska hämmande neuroner i cortexen. I synnerhet är en minskning av nivåerna av GAD67 dokumenterad, det huvudsakliga enzymet som syntetiserar GABA.
- Axonerna som härstammar från neuronerna i talamus och från dopaminerga neuroner i mitten, modulerar aktiviteten hos pyramidala neuroner och av GABAergic interneuroner. Det har visats att schizofrena individer visar en minskning av den dopaminerga signalen som kan bero på antingen en minskning av antalet axoner eller en minskad syntes av dopamin. Det har också antagits att den reducerade tillgängligheten av dopamin kan bero på en förändring på COMT-gennivå, ansvarig för dopaminnivåer i cortexen.
Eftersom underskotten relaterade till arbetsminnet verkar vara en särskild egenskap hos patologin ifråga är det logiskt att försöka förstå naturen hos de förändringar som påverkar neuron-kretsen i cortexen kan vara användbara för identifiering av nya molekylmål.
Förutom de ovan nämnda klassiska neurotransmittorsystemen har det visat sig att andra signaleringssystem också kan förändras i schizofreni. Bland dessa verkar chinureninvägen, som är ansvarig för syntesen av kinurensyra, spela en viktig roll. Faktum är att kinurensyra har visat sig vara närvarande i höga koncentrationer i hjärnan hos individer med schizofreni.
Quinurensyra
Quinurensyra är en produkt som härrör från metabolismen av aminosyran tryptofan, har en neuroinhibitorisk verkan i centrala nervsystemet och är implicerad i vissa neurodegenerativa sjukdomar. Många studier tyder på att läkemedel som kan minska de höga nivåerna av quinurinsyra som finns i hjärnan hos schizofrena patienter, kan kombineras med den nuvarande antipsykotiska behandlingsregimen för att behandla kognitiva störningar av denna sjukdom. Det har faktiskt visat sig att antipsykotika kan verka mot positiva symptom som hallucinationer och vanföreställningar men kan inte agera på kognitivt underskott. Det finns många förhoppningar om denna nya terapeutiska strategi som involverar kinurensyra. Faktum är det studier som utförts på djurmodeller där kognitiva förmågor testades efter behandling med kinurensyra. Från dessa studier framkom att endast 28% av de djur där överproduktion av kinurinsyra hade inducerats hade inte lyckats lösa problem som kontrolldjuren löste lätt.
