Sedative Hypnotics: Sleeping Drugs

Sömnläkemedel

Hypnotiska lugnande läkemedel - vanligen kallad " sovande läkemedel " - används för att behandla sömnlöshet. Faktum är att dessa läkemedel kan främja och underlätta uppkomsten och underhållet av sömnen.

I allmänhet är de terapeutiska effekterna av hypnotiska sedativa dosberoende, dvs de beror på hur mycket läkemedel som administreras.

Vid låga doser orsakar hypnotiska sedativa sedering, vid högre doser orsakar de hypnos (dvs sömn) och - ytterligare ökning av dosen - de kan användas vid kirurgisk anestesi.

Ofta är hypnotiska sedativa associerade med anxiolytiska läkemedel. Det är emellertid inte rätt att göra en sådan förening. I själva verket har många hypnotiska sedativa också anxiolytisk aktivitet, men inte alla anxiolytika orsakar sedering.

Hypnotiska lugnande läkemedel har - och fortfarande är - studerats omfattande, eftersom de ständigt letar efter säkrare och effektivare droger med färre biverkningar.

Det idealiska hypnotiska läkemedlet bör ha vissa egenskaper. Dessa funktioner är:

• Bra terapeutiskt index;
• Absorptionshastighet
• Snabb induktion av sömn;
• Induktion av sömn kvalitativt och kvantitativt lik den fysiologiska;
• Frånvaro av återstående effekter vid uppvaknande;
• Frånvaron av aktiva metaboliter som härrör från metabolism av läkemedlet och som kan orsaka återstående effekter.
• Frånvaro av sömnlöshet eller återkommande sömnlöshet, det vill säga när behandlingen med läkemedlet avbryts, bör sömnlöshet (sömnlöshet i sömn eller återkommande sömnlöshet) inte förekomma. Denna effekt uppträder speciellt när behandlingen stannas brått, därför rekommenderas det alltid att gradvis stoppa behandlingen.
• Frånvaro av fysiskt och psykiskt beroende;
• Frånvaro av missbruk
• Ingen interaktion med etanol. Faktum är att de lugnande effekterna av många hypnotika kraftigt ökar genom samtidig intag av alkohol. Denna förening kan orsaka - följaktligen - en försämring av de biverkningar som framkallas av läkemedlen själva;
• Frånvaro av andningsdepression;
• Frånvaro av minneseffekter.

I verkligheten finns det inte en idealisk hypnotisk, även om forskning har gjort många framsteg på detta område.

Under alla omständigheter, för att förstå hur sökandet efter den idealiska hypnotiken har utvecklats över tid, är det användbart att känna sömn och de faktorer som påverkar det.

Stages of sleep

Ursprungligen trodde man att sömn bara var en passiv process.

Med upptäckten av elektroencefalogrammet (EKG) i slutet av 1920-talet var det möjligt att studera hjärnans elektriska aktivitet under sömnen. Således upptäcktes att sömn inte alls var en passiv process, utan att den utgjordes av en passiv staters växel och ett tillstånd som kännetecknas av svag hjärnaktivitet.

Efter de många studier som genomfördes kom vi fram till definitionen av tre väldefinierade stater:

• Vakna tillstånd
• Långvågssömn (sömn med icke-snabba ögonrörelser, även känd som NREM eller icke-REM-sömn);
• Paradoxisk sömn (sömn med snabba ögonrörelser, även känd som REM sömnfas).

NREM sova fasen är vidare uppdelad i fyra steg:

• Stadiums 1 och 2, kännetecknas av lätt sömn;
• Steg 3 och 4, kännetecknad av en djupare sömn.

REM-sömn, å andra sidan, är den fas där vi memorerar, beställer och lär oss.

I en normal vuxen börjar sömn med NREM-fasen. Denna fas har en genomsnittlig varaktighet av ca 70-90 minuter. Efter denna tid börjar REM-fasen, vilken har en ungefärlig varaktighet på 15-20 minuter. Vid slutet av REM-fasen slutar den första sömncykeln, som i allmänhet varar från 90 till 120 minuter. Därefter följer andra cykler varandra där REM-fasen gradvis ökar på bekostnad av NREM och så vidare tills de vaknar.

Vilket tillstånd eller faktor som leder till förändringar av denna normala sömncykel leder till REM eller NREM sömnkompensationsfenomen på efterföljande nätter.

Det finns många faktorer som kan påverka sömnen, som verkar i olika delar av hjärnan, även om rollen i varje av hjärnregionerna som är involverad i sömnen inte är helt klar.

Att förstå hur vissa faktorer påverkar sömn är inte bara användbar för att förstå hypnotikans mekanism, utan också förtydligar varför det finns droger - som inte har något att göra med hypnotika - med lugnande aktivitet. Dessa inkluderar neuroleptika, antidepressiva medel, antipsykotika och antihistaminer.

Typer av sömnlöshet

Sömnlöshet är en sömnstörning som påverkar både män och kvinnor. Det har emellertid en högre förekomstnivå hos kvinnor.

Sömnlöshet kan definieras som primär sömnlöshet (när orsaken är okänd) eller sekundär sömnlöshet (när det beror på andra orsaker, inklusive stress, användning av droger, psykiatriska störningar eller andra sjukdomar). Den vanligaste är sekundär sömnlöshet.

Sömnlöshet kan klassificeras ytterligare enligt dess längd:

• Övergående sömnlöshet, när den varar mindre än tre dagar;
• Kortvarig sömnlöshet, vars varaktighet varierar från tre dagar till tre veckor;
• Långsiktig sömnlöshet, vars längd överstiger tre veckor.

För att utföra en korrekt diagnos av sömnlöshet är det därför nödvändigt att bedöma "sömnperioden" och antalet nätter där sömnlösheten uppträder.

Faktorer som påverkar sömnen

Bland de olika endogena faktorer som påverkar sömnen finner vi neurotransmittorer och neurohormonala modulatorer .

Nedan illustreras de viktigaste exponenterna för dessa två kategorier av endogena ämnen som reglerar sömn och vakna tillstånd.

katekolaminer

Det har antagits att katekolaminer - särskilt noradrenalin och dopamin - är involverade i vakenhet och REM-sömn.

I detta avseende har många studier genomförts som har uppmärksammat intressanta mekanismer, även om det fortfarande inte är helt klart hur katekolaminer påverkar sömnen. Resultaten av dessa studier har under alla omständigheter visat att

• Vissa α _1- norepinefrinreceptoragonister minskar REM-sömn, medan antagonister av denna receptor ökar den;
• Clonidin (ett läkemedel som används vid behandling av hypertoni), som är en α2-receptoragonist för norepinefrin, är involverad i sömninduktion men kan hämma steg 3 och 4 av NREM-sömn.
• Vakna tillståndet verkar bibehållas genom aktivering av D2-receptorer för dopamin, medan en minskning av aktivitet på dessa receptorer gynnar sömnens början.
• D1-dopaminreceptorer är inblandade i reglering av REM-sömn, men påverkar inte påbörjandet och underhållet.

serotonin

I början troddes serotonin (5-HT) främja sömn och förebygga uppvaknande. Faktum är att vissa studier har visat att detta inte är fallet. Faktum är att serotonin 5-HT1, 5-HT2 och 5-HT3-receptoragonisterna ökar vaknande tillstånd och hämmar sömn. I motsats härtill främjar 5-HT2-receptorantagonister en ökning av NREM-sömn och en minskning av REM-sömn.

Vidare har en teori föreslagits enligt vilken 5-HT1A-receptorer och 5-HT2-receptorer påverkar sömn, eftersom de främjar frisättningen av vissa modulatorer av hypotalamus.

histamin

Histamin (H) verkar också vara involverad i vakenhet och REM-sömn.

I synnerhet ökar histamin H1-receptoragonisterna och H3-receptorantagonisterna vaknatillståndet. Omvänt minskar H1-receptorantagonister och H3-receptoragonister vakenhet.

H2-receptorer tycks också vara involverade i sömnstyrning.

acetylkolin

Det kolinerga systemet är implicerat i vaknat tillstånd och vid induktion av REM-sömn.

Studier utförda på djur har visat att kolinerga agonister och acetylkolinesterashämmare (ett enzym som är ansvariga för metabolismen av acetylkolin) kan inducera REM-sömn, som först passerar genom NREM-sömn.

Administreringen av kolinerga antagonister hindrar å andra sidan övergången från NREM-sömn till REM-sömn.

adenosin

Vissa studier har visat att adenosin kan fungera som en neurotransmittor i däggdjursens sömnväckningscykel. Faktum är att genom stimulering av adenosin Al-receptorerna induceras en hypnotisk effekt med en ökning av både NREM och REM-sömn.

Att stödja denna teori är det faktum att metylxantiner (såsom koffein och teofyllin) kan blockera receptorerna för adenosin på den centrala nivån och därmed hindrar sömnstart och ökning av vakna tillståndet.

Γ-aminosmörsyra (GABA)

Γ-aminobutyrsyra är den huvudsakliga hämmande neurotransmittorn i hjärnan. GABA utför sina biologiska funktioner genom att binda till dess specifika receptorer, GABA-A, GABA-B och GABA-C.

Nästan alla för närvarande använda hypnotiska sedativa är GABA-A-receptoragonister och som sådana aktiverar de receptorn genom att främja kaskaden av hämmande signaler inducerad av GABA i sig.

Tillväxthormon och prolactin

Tillväxthormon (GH) och prolactin (PRL) verkar vara de hormoner som är mest involverade i sömnreglering.

Hos normal vuxna individer hålls GH-nivån låg. I NREM sova fasen finns emellertid en ökad utsöndring av detta hormon. Det verkar finnas en korrelation mellan mängden av GH utsöndrad och varaktigheten av NREM-sömn.

Denna teori finner stöd i vissa studier som utförs på äldre i ett hälsosamt tillstånd. Faktum är att i dessa individer observerades en minskning av GH-sekretion parallellt med minskningen av NREM-sömn. Detta faktum kan också förklara minskningen av sömn som ofta observeras hos äldre människor.

När det gäller prolactin verkar det dock som att sömnstarten stimulerar sin utsöndring. Det verkar faktiskt vara ett ömsesidigt förhållande mellan utsöndringen av PRL och uppkomsten av REM-sömn eller början av nattlig uppvaknande.

melatonin

Melatonin påverkar cirkadisk rytm och sömncykeln. Det syntetiseras av tallkörteln (eller epifys) och utsöndras under sömnen. Den normala plasmakoncentrationen av melatonin under sömnen är 100-200 pg / ml.

Tre typer av melatoninreceptorer är kända, MT1, MT2 och MT3.

MT1-receptorn är inblandad i sömninduktion, medan MT2-receptorn tycks vara involverad i reglering av cirkadianrytmen.

Klassificeringar av hypnotiska sedativa

Det finns olika typer av läkemedel som har hypnotisk aktivitet. De viktigaste hypnotiska lugnande klasserna som används för behandling av sömnlöshet illustreras nedan.

barbiturater

Barbiturater är den första typen av hypnotiska lugnande läkemedel som ska användas.

Barbiturater utövar en depressiv verkan på cerebral spinalnivån och sänker neuronaktiviteten, aktiviteten av släta muskler, skelettmuskler och hjärtmuskel.

Effekterna som induceras av barbiturater är dosberoende. I själva verket kan barbiturater, beroende på typ, mängd och administreringssätt som används, användas som hypnotiska lugnande läkemedel, som antikonvulsiva medel eller som anestetika.

Barbiturater utövar sin verkan genom att öka överföringen av GABA. I synnerhet binder barbiturater till picrotossinstället närvarande på GABA-A-receptorn.

Picrotoxin är ett fytotoxin extraherat från klättringsanläggningen Anamirta cocculus.

Detta toxin har krampaktiga egenskaper och utövar en spännande åtgärd i mitten av andan och på hjärnans vasomotoriska centrum. En av de terapeutiska användningarna av picrotoxin är just behandling av akut barbituratförgiftning.

Barbiturater används dock sällan som hypnotiska sedativa på grund av deras smala terapeutiska index och på grund av den alltför stora depression som de utövar på centrala nervsystemet. Vidare förändrar dessa läkemedel transporten av sockerarter och är kraftiga inducerare av leverenzymer, vilket gör dem orsak till möjliga interaktioner med andra läkemedel. Sammanfattningsvis inducerar barbiturater fysiskt och psykiskt beroende och tolerans.

Av ovannämnda skäl används barbiturater mer som anestetika och antiepileptika (såsom till exempel fenobarbital som används som ett antikonvulsivt medel).

bensodiazepiner

Bensodiazepiner är läkemedel med hypnotiska, lugnande, anxiolytiska, antikonvulsiva, muskelavslappande och anestetiska egenskaper.

Bensodiazepiner - som barbiturater - fungerar också genom att öka GABAergic överföring. En specifik bensodiazepinbindningsplats (BZR), till vilken de binder, är närvarande på GABA-A-receptorn. När bindningen är etablerad aktiveras receptorn och det finns en ökning av GABA-inducerade hämmande signaler.

Bensodiazepiner ökar total sömn och fas 3 och 4 med NREM-sömn. De utövar emellertid en liten undertryckning på REM-fasen.

Benzodiazepiner kan klassificeras enligt deras halveringstid i plasma:

• Kort eller mycket kort halveringstid (2-6 timmar), denna kategori omfattar triazolam och midazolam;
• Mellanhalveringstid (6-24 timmar), denna kategori innefattar oxazepam, lorazepam, lormetazepam, alprazolam och temazepam;
• Lång halveringstid (1-4 dagar), denna kategori omfattar klordiazepoxid, klorazepat, diazepam, flurazepam, nitrazepam, flunitrazepam, klonazepam, prazepam och bromazepam.

Man bör dock komma ihåg att även bensodiazepiner kan orsaka fysiskt beroende, psykiskt beroende och tolerans. Men - jämfört med barbiturater - har de ett mindre begränsat terapeutiskt index.

Z-droger eller Z-droger

Dessa läkemedel är GABA-A-receptoragonister och har en icke-bensodiazepinstruktur. Deras verkningsmekanism liknar emellertid bensodiazepiner, så de kallas ibland bensodiazepinlika läkemedel.

Drogerna som tillhör denna kategori har helt olika kemiska strukturer från varandra. Vad förenar dem är det faktum att deras namn alla börjar med bokstaven Z (därav namnet Z droger). Dessa läkemedel är:

• Zolpidem, från det kemiska synvinkel är detta läkemedel en imidazopyridin;
• Zaleplon, från den kemiska synvinkeln är en pyrazolopyrimidin;
• Zopiklon är en cyklopyrrolon ur en kemisk synvinkel. Initialt salufördes zopiklon som en racem, men - eftersom den sedativa aktiviteten ges endast av S enantiomeren - i USA saluförs endast den rena enantiomeren med namnet Eszopiclone.

Dessa läkemedel - även om de har samma verkningsmekanism - har en annan farmakokinetisk profil, en annan biotillgänglighet, en annan fördelningsvolym och en annan halveringstid.

Jämfört med bensodiazepiner verkar Z-läkemedel ha en lägre förmåga att framkalla beroende och lägre risk för missbruk.

Melatonin MT1-receptoragonister

Som nämnts ovan är melatonin-MT1-receptorn inblandad i sömninduktion.

Efter omfattande forskning gjordes modifieringar till melatonins kemiska struktur tills ramelteon erhölls. Denna förening är en potent och selektiv agonist av melatonin MT1-receptorn och kan minska tiden som behövs för att somna. Ramelteon har dock en kort plasma halveringstid, därför är det inte lika effektivt för att upprätthålla sömn.

Jämfört med GABA-A-receptoragonisterna påverkar ramelteon emellertid inte kognitiva funktioner, minne eller koncentrationsförmåga vid de vanliga doserna. Vidare verkar det som om det inte är mottagligt för missbruk.

melatonin

Även om melatonin är en endogen substans som produceras av tallkörteln, finns det farmaceutiska preparat som innehåller det. Det marknadsförs främst som ett ämne som kan kombinera sömn.

Klorhydrat

Denna förening introducerades som en hypnotisk lugnande medel på 1950- och 1960-talet, eftersom den kunde framkalla sömn snabbt och var ganska effektiv även vid underhåll.

Kloralmekanismen liknar barbituratets mekanism. Sömn visas en timme efter intag av läkemedlet och kan ta 4-8 timmar. Kloral används inte längre vid behandling av sömnlöshet på grund av förmågan att framkalla beroende, förmåga att sänka kognitiv aktivitet och på grund av dess potentiellt dödliga toxicitet.

Grönsaksberedningar mot sömnlöshet

Många grönsaksberedningar har studerats - och används fortfarande - för behandling av sömnstörningar.

Bland de olika växterna som har lugnande egenskaper, nämns valerian, lavendel, kamomill, citronbalsam och passionflower.

Mycket uppmärksamhet gjordes till studien av valerianen. Vissa studier visar att en dos av 450 mg vattenhaltigt extrakt av valerian är lämplig mängd preparat för att inducera sömn. Dessutom, om valerian tas under natten, verkar det som om kognitiva och motoriska färdigheter vid uppvaknande inte påverkas.

Vid höga doser av valerian kan emellertid störningar i hjärtat och depression av centrala nervsystemet uppstå.