Antifungaler - eller antifungaler - är läkemedel som används för att behandla infektioner orsakade av svampar, inklusive jäst och mögel. Dessa infektioner kallas mykoser .
Inledning
Detta argument gäller emellertid inte för immunkompromitterade individer. Faktum är att spridningen av aids och användningen av kraftfulla immunosuppressiva läkemedel i förebyggande av avstötningar vid transplantationer och cancercancerbehandling har ökat incidensen av potentiellt dödliga svampinfektioner. Därför har behovet uppstått för att utveckla allt effektivare och säkrare svampdödande medel.
Svårigheten att utveckla svampdödande läkemedel ligger i den höga selektivitet de måste ha. Faktum är att skillnaderna mellan svampceller och däggdjursceller är mycket få, eftersom båda är eukaryota celler.
Men, även om det är minimal, finns det vissa skillnader mellan dessa två typer av celler:
- Cellväggens närvaro i svampceller, men inte hos däggdjur;
- Sammansättningen av cellmembran. I synnerhet skiljer sig svampcellmembranema från de hos däggdjur för de steroler som finns inom dem. Steroler är oumbärliga komponenter i cellmembranet; ergosterol är närvarande i svampceller, medan kolesterol är närvarande i däggdjursceller.
Det är därför klart varför cellväggen och ergosterolen utgör två av huvudmålen för antifungal behandling.
Klasser av svampdödande medel
Sammanfattningsvis är målen för en antifungal terapi som är selektiv endast för svampceller väsentligen två: svampcellväggen och ergosterolen som finns i cellmembranet.
Därför arbetar de flesta antifungala läkemedel genom att förstöra eller störa syntesen av dessa två grundläggande komponenter för svampceller.
De klasser av svampdödande läkemedel som för närvarande finns på marknaden kommer att beskrivas kortfattat nedan.
Antifungaler som förändrar cellmembranet
Ur kemisk synvinkel är dessa svampdödande medel polyener, dvs de är alifatiska kolväten innehållande många kol-kol-dubbelbindningar inom deras kemiska struktur.
Dessa polyener har en hög affinitet för sterolinnehållande cellmembran. Mer specifikt har polyener stor affinitet för ergosterolinnehållande membraner (såsom svampmedel).
Dessa läkemedel kan passa inuti cellmembranet och öka deras permeabilitet. Denna ökning medför att cellerna förlorar beståndsdelar som är nödvändiga för dem (såsom joner och små organiska molekyler) och följaktligen dör de.
Nystatin, amfotericin B och natamycin hör till denna klass av läkemedel.
Ergosterolbiosynteshämmare
Dessa läkemedel verkar genom att hämma en av de viktigaste enzymerna av ergosterolsyntes, 14a-demetylas.
Med inhiberingen av detta enzym finns en ackumulering av ergosterolprekursorer; denna ackumulering genererar förändringar i permeabiliteten hos cellmembranet och orsakar förändringar i membranproteins funktion, vilket således fördömer svampcellen till viss död.
De droger som hör till denna klass är många; Dessa inkluderar ketokonazol, itrakonazol, terkonazol, flukonazol, vorikonazol och posakonazol .
Squalenepoxidashämmare
Squalenepoxidas är ett enzym som är involverat i syntesprocessen av ergosterol.
I synnerhet omvandlar detta enzym skvalen (en föregångare till ergosterol) till skvalenepoxid (en annan föregångare till ergosterol) som - efter andra enzymatiska reaktioner - omvandlas sedan till ergosterol.
Inhibering av squalen epoxidas orsakar:
- En minskning av det totala ergosterolhalten i svampcellmembranet, detta medför förändringar i membranets permeabilitet och felfunktioner hos membranproteinerna som är involverade i näringstransport och vid reglering av cellulärt pH;
- En ansamling av squalen i svampcellen som - när den når för stora mängder - blir giftig för själva cellen.
Allt detta leder till svampcellens död.
Denna klass av antifungaler innefattar naftifina, terbinafin, tolnaftat och amorolfin .
Biosynteshämmare av svampcellväggen
Dessa antifungala medel hämmar en av de enzymer som är involverade i syntesen av svampcellväggen, p-1, 3-glukan-syntas. Detta enzym är ansvarigt för syntesen av p-glukan, vilket är ett grundläggande element i cellväggen. En minskning av mängden p-glukan inuti väggen gör att den försvagar för att orsaka lys av svampcellen.
Caspofungin, anidulafungin och micafungin tillhör denna klass av läkemedel.
Antimykotiska läkemedel som verkar med andra mekanismer
Det finns också svampdödande läkemedel som inte stör syntesen av cellväggen eller membransterolerna, men verkar med olika mekanismer.
Bland dessa läkemedel finner vi:
- Flucitosina : det är ett kraftfullt svampdödande medel som inte har någon cytotoxisk aktivitet (giftig för cellen) i sig. Flucytosin är faktiskt ett proläkemedel som internaliseras i svampceller och metaboliseras här till 5-fluorouracil (ett cytotoxiskt medel) som - efter ytterligare metabolism - omvandlas till 5-fluorodeoxyuridin, en metabolit som kan störa proteinsyntes. 5-fluorouracil används också som sådan vid antitumör-kemoterapi.
- Griseofulvin : Detta läkemedel är ett antimykotiskt antibiotikum härrörande från en särskild stam av släktet Penicillium . Griseofulvin används huvudsakligen vid behandling av ytliga mykoser. Griseofulvin har en gång administrerats oralt och kan införliva i keratin och förhindra svamptillväxt. Vidare verkar det som att detta läkemedel kan störa syntesen av mykotiskt DNA.
- Ciclopirox : Detta läkemedel används huvudsakligen vid behandling av ytliga svampinfektioner. Ciclopirox har en mycket speciell verkningsmekanism, det vill säga att den kan binda (det vill säga binda genom särskilda typer av bindningar definierade som "samordnande" eller "samordning") polyvalenta katjoner - som till exempel Fe3 + - vilket orsakar inhiberingen av metallberoende enzymer som finns inom svampcellen.
- Undecylensyra : denna svampdöd används huvudsakligen vid infektioner orsakade av dermatofyter (svamparna som är ansvariga för hudinfektioner, naglar och hår). Undecylensyra kan emellertid inte döda svampcellen, men den har en fungistatisk verkan (dvs det hämmar svampproliferation) och verkar sin interaktion på ett icke-specifikt sätt med cellmembranets komponenter.
