I. Randi malign hypertermi

genera

Malign hyperthermi är en allvarlig reaktion som vanligtvis uppstår efter administrering av vissa läkemedel som används vid allmän anestesi.

Mer detaljerat representerar malign hypertermi ett särskilt patologiskt tillstånd, potentiellt dödligt, vilket förekommer hos genetiskt predisponerade individer efter intag av vissa anestetiska läkemedel och / eller muskelavslappnande medel. Lyckligtvis är det trots sin svårighetsgrad en ganska sällsynt patologi.

Tyvärr finns det ingen specifik botemedel mot malign hypertermi, men interventionens hastighet är grundläggande för patientens skydd.

Vad är det

Vad är malign hypertermi?

Malign hypertermi är ett patologiskt tillstånd på grund av en genetisk defekt som överförs från föräldrar till barn.

Mer exakt är malign hypertermi en sjukdom med autosomalt dominerande arv . Detta betyder att det är tillräckligt att det finns en enda mutantallel i paret av homologa kromosomer eftersom det är en autosomal dominant transmissionssjukdom, detta kommer alltid att råda över den friska allelen (inte muterad).

Illamående hypertermi har emellertid en särskild egenskap, det vill säga det sker endast om patienten utsätts för vissa läkemedel eller i sällsynta fall om den utsätts för stor fysisk stress. Inte överraskande är detta patologiska tillstånd också definierat som ett " läkemedelsgenetiskt syndrom ".

nyfikenhet

Malign hypertermi är en genetisk sjukdom som inte bara påverkar människor, men kan också förekomma hos vissa djurarter, som hundar, hästar och några svinraser.

incidens

Incidensen av malign hypertermi i befolkningen

Malign hypertermi kan påverka alla genetiskt predisponerade individer, oberoende av kön eller ålder. I detalj har det uppskattats att syndromet inträffar en gång per 15 000 anestesi utförd hos spädbarnspatienter och en gång var 50 000 anestesi utförd hos vuxna patienter.

symtom

Symtom och kliniska manifestationer av malign hypertermi

De symptom som kännetecknar uppkomsten av malign hypertermi består av:

• Onormal och plötslig ökning av kroppstemperaturen som kan nå 45 ° C;
• Ökad nivå av koldioxid i blodet (hypercapnia);
• Ökat kalium i blodet (hyperkalemi);
• Minskat syre tillgängligt i blodet (hypoxemi);
• Minskade blodkalciumnivåer (hypokalcemi);
• takykardi;
• takypné;
• Andningsvägar och metabolisk acidos;
• Muskelstyvhet åtföljd av smärta;
• Muskelspasmer;
• Förstöring av muskelfibrer (rabdomyolys);
• Mörk urin.

Om det inte diagnostiseras snabbt och följaktligen inte omedelbart behandlas kan malign hypertermi leda till ännu svårare tillstånd, såsom njursvikt, cerebral ischemi, andningsfel, hjärtstopp och i de allvarligaste fallen dödsfallet.

I allmänhet uppträder symtomatiken inom en timme av kontakt med läkemedlet eller drogerna som används under allmänbedövning, men i vissa fall kan syndromet inträffa även efter 12 timmar.

orsaker

Som nämnts är malign hypertermi ett läkemedelsgenetiskt syndrom. Detta innebär att sjukdomen manifesteras i genetiskt predisponerade individer (dvs. som har en väldefinierad genetisk mutation), men endast efter kontakt med vissa typer av anestetiska och muskelrelaterade läkemedel. Därför är orsakerna som leder till utseende av malign hypertermi väsentligen två:

• Genetiska mutationer;
• Intag av droger som används i allmän narkos.

Dessa orsaker är nära förbundna med varandra, i avsaknad av en av dem bör malign hypertermi inte manifestera sig utom i extremt sällsynta situationer, vilket kommer att ses i detta kapitel.

Genetiska mutationer som orsakar malign hypertermi

Malign hypertermi orsakas huvudsakligen av en genetisk mutation lokaliserad på kromosom 19, på nivånivå som kodar för receptorn för ryanodin 1 ( gen RYR1 ). Denna receptor är en speciell typ av kalciumkanal som huvudsakligen finns på skelettmuskler, vars jobb är att släppa ut kalciumjoner från kalciumliknande tätningar i muskelceller som svar på vissa signaler . Utsläpp av kalciumjoner betyder att det finns en ökning av jonens nivåer i muskelfibrerna vilket resulterar i en oundviklig sammandragning av densamma.

Den genetiska mutationen av RYR1-genen verkar emellertid inte vara den enda som är ansvarig för detta syndrom. Faktum är att vissa fall av malign hypertermi har associerats med en mutation av CACNA1S-genen, som är lokaliserad på kromosom 1 och kodande för en av subenheterna som bildar de L-typkalciumkanaler som finns närvarande på skelettmuskulaturen. I det avseendet är det intressant att notera hur dessa kanaler i viss mening kan interagera med receptorn för rianodin 1. Faktum är att de, efter deras öppning, bevittnar aktiveringen av den ovannämnda receptorn, vilket leder till läckage av kalcium från kalciosomer.

Trots detta har mutationen av CACNA1S-genen endast identifierats vid ett fåtal tillfällen, medan i de allra flesta fall är mutationen som leder till utseende av malign hypertermi den för RYR1-genen.

Det är emellertid nödvändigt att påpeka att många varianter av den ovannämnda mutationen har identifierats som kan gynna syndromets början och därmed bestämma vad som definieras som en mottaglighet för malign hypertermi .

Läkemedel som orsakar malign hypertermi

Som sagt upprepade gånger uppstår malign hypertermi efter administrering av vissa typer av läkemedel som används i allmän narkos. Mer exakt utlöses detta syndrom av intaget av:

• Halogenerade generella anestetika, såsom halotan, sevofluran, desfluran, isofluran och enfluran;
• Succinylcholin (en depolariserande muskelavslappnande medel som också kallas sussametonio eller suxametonio);
• Decamethonium (en annan muskelavslappnande blockerare av neuromuskulär korsning).

På grund av de ovan nämnda genetiska mutationerna, efter intag av några av de ovan nämnda läkemedlen, förekommer en okontrollerad ökning av kalciumnivåer i skelettmusklerna, vilket resulterar i hypermetabolism och utseendet av de symptom som karakteriserar malign hypertermi.

Lokalbedövning (t.ex. lidokain, mepivakain etc.), kväveoxid (eller dinitrogenoxid) och muskelavslappnande medel som pancuronium, cisatracurium, atracurium, mivacurium, vecuronium och rocuronium anses vara säkra och inte kunna ge upphov till malign hypertermi.

Andra faktorer som kan inducera malign hypertermi

I närvaro av några av de ovannämnda genetiska mutationerna verkar anestesi inte vara den enda faktorn som kan utlösa malign hypertermi. I själva verket har fall rapporterats där syndromet har manifesterat sig även efter betydande fysiska påfrestningar som är sekundär för överdriven fysisk aktivitet, värme eller stroke. Emellertid är dessa speciella fall extremt sällsynta och de flesta av de genetiskt predisponerade individerna manifesterar malign hypertermi först efter att ha tagit de ovan beskrivna läkemedlen.

diagnos

Hur diagnostiseras malign hypertermi?

Tyvärr är det inte alltid lätt att diagnostisera malign hypertermi innan det kan manifestera sig. I de flesta fall förstår man faktiskt sjukdomen bara när det sker i mitten - eller omedelbart efter - en kirurgisk operation som bedrivs under generell anestesi.

För närvarande innebär det säkraste testet att göra en diagnos av mottaglighet för malign hypertermi före operation att utföra en muskelbiopsi . Den skelettmuskulaturvävnad som tas från patienten exponeras sedan in vitro för verkan av halotan och koffein för att bedöma dess kontraktilitet. I allmänhet anses testet vara positivt om en eller båda ämnena kan inducera kontraktiliteten hos muskelvävnad.

Testet är inte alltför invasivt, men det är fortfarande en biopsi som som sådan måste utföras av medicinsk personal som är specialiserad på operationssalen.

Kliniska tecken på möjlig mottaglighet för malign hypertermi

Genetiskt predisponerade patienter som inte kommer i kontakt med generella halogenerade anestetika, succinylkolin och dekametonium, ska teoretiskt sett inte visa illamående hypertermi och bör därför leda ett normalt liv utan att uppleva några speciella symtom.

Det finns emellertid vissa kliniska tecken som kan indikera en eventuell mottaglighet för malign hypertermi och det bör därför uppmana läkaren att undersöka ytterligare om patienten presenterar dem. Att gå in i mer detalj består dessa tecken av:

• Dåligt motståndskraft mot långvarig muskulös ansträngning (det vill säga patienten blir väldigt trött);
• Förekomst av smärta och / eller muskelkramper;
• Förhöjda nivåer av kreatinkinas (CK) i blodet (detta tillstånd är signifikant för mottagligheten för malign hypertermi om det är möjligt att utesluta att förändringen av CK-nivåer inte orsakas av hög muskelspänning, det orsakas inte av hjärtinfarkt och det är inte orsakat av att ta droger som kan vara kända för att inducera en ökning av CK-blodvärden).

Vänligen notera

Förekomsten av en eller flera av de ovan nämnda tillstånden betyder inte nödvändigtvis att patienten har den genetiska mutationen som leder till malign hypertermi, men utan grundlig utredning är det inte möjligt att utesluta denna möjlighet. Om du lider av något av dessa tillstånd, bör du informera din läkare och anestesiolog innan du genomgår någon operation under generell anestesi.

Maligna hypertermi relaterade sjukdomar

Malign hypertermi är nära besläktad med vissa medfödda sjukdomar som påverkar skelettmuskler, såsom medfödd central kärnmyopati och multi-minicore sjukdom.

Centralkärnan medfödd myopati (eller CCD, från den engelska centralkärlsjukdomen) är nära relaterad till det aktuella läkemedelsgenetiska syndromet, eftersom det orsakas av mutationer i RYR1-genen (detsamma som är implicerat i mottagligheten för malign hypertermi). Inte överraskande är de flesta patienter med denna sjukdom också mottagliga för malign hypertermi.

Multi-minicore sjukdomen (eller MmD, från den engelska Multi-Minicore Disease) är en ärftlig neuromuskulär patologi orsakad av genetiska mutationer som också lokaliseras på nivån av RYR1-genen. Faktum är att även i detta fall är patienter som lider av denna sjukdom mer benägna att utveckla episoder av malign hypertermi efter kontakt med läkemedel som används i allmän narkos.

När ska man utföra muskelbiopsi?

Om en patient uppvisar någon av de ovan nämnda kliniska tecknen och / eller om han lider av någon av de ovan nämnda sjukdomarna, skulle det generellt sett vara lämpligt att tillgripa muskelbiopsi, alldeles mer om det finns en familjehistoria av malign hypertermi och / eller om patienten har CCD eller MmD.

Genetiska test

Som nämnts kan känsligheten för malign hypertermi orsakas av genetiska mutationer av olika slag (olika varianter) som ibland kan också involvera gener som skiljer sig från RYR1. Tyvärr verkar de genetiska tester som för närvarande är tillgängliga för diagnosen mottaglighet för syndrom inte kunna identifiera med all säkerhet alla potentiella mutationer som orsakar mottaglighet för malign hypertermi.

Vård och behandling

Finns det ett botemedel mot malign hypertermi?

Tyvärr - eftersom det är en sjukdom orsakad, åtminstone delvis av en genetisk mutation - existerar inte en verklig botemedel mot malign hypertermi. I själva verket är det för närvarande inte möjligt att ingripa på de genetiska mutationer som orsakar störningen. Det är emellertid möjligt att agera på orsaken som utlöser krisen, eller administreringen av bedövningsmedel eller muskelavslappnande medel som används vid allmänbedövning.

Behandling av malign hyperthermi-kris

Behandlingen av ett akut episode av malign hypertermi består i att omedelbart avbryta administreringen av läkemedlet som utlöste syndromet och vid omedelbar intravenös administrering av dantrolennatrium (Dantrium®). Denna sista aktiva beståndsdel har specifika indikationer för behandling av fulminant hypermetabolism hos skelettmuskler som är typiska för malign hypertermiskris. Naturligtvis kommer patienten även att genomgå alla lämpliga stödjande terapier (till exempel 100% syreförsörjning) för att kontrollera symptomen som induceras av syndromet för att återställa normala fysiologiska tillstånd.

Framgången av behandlingen av malign hypertermi beror på interventionens hastighet. I själva verket, om inte omedelbart behandlas, kan detta syndrom vara dödligt för patienten.