Genetisk dopning och kandidatgener
Eventuella fysiologiska processer relaterade till energiproduktion och rörelse kan betraktas som ett potentiellt mål för genetisk dopning, som syftar till att uppnå större sportprestanda.
Dessutom är utsikterna till genetisk dopning, jämfört med andra former av farmakologisk dopning, ännu mer attraktiva på grund av det faktum att det med de nuvarande anti-dopingkontrollerna som används är praktiskt taget omöjligt att bevisa att det har förekommit genetisk dopning.
Möjliga gener kandidater för genetisk dopning har delats in i grupper baserat på deras effekt i förhållande till processer relaterade till fysisk prestation. vissa är dock relaterade till mer än en grupp med tanke på de komplexa biologiska funktionerna i vilka de är involverade.
Gen relaterade till uthållighet (uthållighet)
Erytropoietin : Prestanda i uthållighetssporter kan genomföras genom att öka syretransporten till vävnader, till exempel genom att öka antalet röda blodkroppar (som innehåller hemoglobin, det protein som binder och transporterar syre) i cirkulationen. Antalet röda blodkroppar som produceras av kroppen (erytropoies) regleras fint av erytropoietin (EPO), ett glykoprotein syntetiserat av njurarna och minimalt i levern.
Erytropoietin, vars produktion regleras av koncentrationen av syre i blodet, interagerar med en specifik receptor (EPOR) närvarande i precursorcellerna av röda blodkroppar i benmärgen. Höga halter av cirkulerande EPO stimulerar produktionen av röda blodkroppar och resulterar i en ökning av hematokriten (andelen blodkroppar i blodet: röda blodkroppar, vita blodkroppar och blodplättar) och totalt hemoglobin. Den slutliga effekten är ökningen av syretransporten till vävnaderna.
År 1964 gjorde den norra finska skidåkaren Eero Mäntyranta ansträngningarna från motståndarna värdelösa genom att vinna två olympiska guldmedaljer på spelen i Innsbruck, Österrike. Efter några år visades att Mäntyranta var en bärare av en sällsynt mutation i EPOR-genen som gjorde den aktiv även i närvaro av låga EPO-nivåer, vilket ökar produktionen av röda blodkroppar med en följdökande ökning av syrekapaciteten hos 25-50%.
Den terapeutiska potentialen hos EPO och alla faktorer som stimulerar EPO-produktionen är relaterad till behandlingen av allvarlig anemi. möjligheten att använda genterapitekniker istället för att administrera den rekombinanta peptiden, vilket således inducerar den spontana syntesen av EPO i kroppen, skulle ha positiva effekter både ur klinisk och ekonomisk synvinkel. Den första kliniska prövningen använde EPO-genterapi hos patienter med kronisk njursviktsanemi med ett ex vivo-tillvägagångssätt som dock gav begränsade resultat.
Ett annat hinder att övervinna är representerat av de många biverkningar som är kopplade till användningen av EPO, samma som utgör de största riskerna med administration av EPO hos idrottare. Ökningen av röda blodkroppar minskar blodets flytbarhet, vilket ökar sin fasta eller korpuskulära del (hematokrit). Denna ökning av viskositeten medför en ökning av blodtrycket (högt blodtryck) och underlättar bildandet av trombi, som en gång bildat kan ta blodkärl (trombos). Denna risk ökar väsentligt i händelse av uttorkning, vilket vanligtvis är fallet i uthållighetstävlingar. De allvarligaste biverkningarna av detta ämne innefattar hjärtarytmi, plötslig död och hjärnskada (stroke).
PPARD (peroxisom proliferator-aktiverad receptor delta ): djurmodellstudier har visat förekomsten av en annan familj av gener som kan öka på ett betydande sätt atletisk prestanda, PPARD (peroxisom proliferator-aktiverad receptor delta) och alfa-co-aktivatorer och beta (PPARGC1A och PPARGC1B). Uttrycket av PPARD i synnerhet kan främja passage av muskelfibrer från typ IIb till snabb sammandragning (även kallad vit, "snabb ryckning") till de av typ IIa (mellanliggande) och typ I-linse (även kallad röd, "slow twitch"), vilket är vad som händer fysiologiskt efter konstant fysisk träning. IIb-fibrer rekryteras vanligtvis under korta övningar som kräver en stor neuromuskulär ansträngning. De aktiveras endast när rekryteringen av långsamma fibrer är maximal. Slow-twitch muskelfibrer (röd, typ I eller ST, från den engelska "långsam ryckningen") rekryteras istället i lågintensiva men långvariga muskelåtgärder. Tunnare än vita, röda fibrer behåller mer glykogen och koncentrerar enzymerna i samband med aerob metabolism. Mitokondrier är flera och större, precis som antalet kapillärer som injicerar enkelfibern. Den reducerade storleken på den senare underlättar diffusionen av syre från blodet till mitokondrier, på grund av det mindre avståndet mellan dem. Det är precis det rikliga innehållet i myoglobin och mitokondrier som ger dessa fibrer sin röda färg, från vilken deras namn härstammar.
Studier av en transgen musmodell ("marathonmus") som uttrycker PPARD har visat en enorm ökning av resistens mot fysisk ansträngning, utan att det finns en ökning i muskelmassa och förmågan att hantera aerob träning.
En syntetisk förening (GW501516) identifierades också som kunde binda till PPARD-receptorn och aktivera den; som sådan kan det därför representera ett möjligt dopmedel även hos människor.
Angiogenesrelaterade gener : Potentiella mål för genetisk dopning är också gener som tillhör familjer av vaskulär endotel tillväxtfaktor (VEGF), vävnadstillväxtfaktor (TGF) och hepatocyttillväxtfaktor (HGF); uttrycket av dessa gener är faktiskt korrelerat med ökningen av angiogenesen (bildning av nya blodkärl).
Bildandet av nya fartyg innebär att blodet, och därmed syre, till hjärtat, musklerna, leveren och hjärnan, ökar, med en ökad förmåga att motstå fysisk ansträngning.
Stimulering av angiogenes är också användbar i situationer med långvarig ischemi, såsom hos patienter med myokardiell ischemi; kliniska prövningar utförda på dessa patienter med in vivo intra-muskel- eller intrakoronära injektioner av VEGF och FGF har haft mycket positiva resultat. Det finns dock flera biverkningar och risker i samband med angiogenesstimulerande genterapi, till exempel den ökade risken för att framkalla utvecklingen av neoplastiska sjukdomar och försämrad retinopati och ateroskleros.
