Syftet med Parkinsons sjukdomsbehandling är att ersätta dopaminbrist vid striatumnivå genom att efterlikna fysiologisk stimulering. Det är känt att huvudbehandlingen består i administrering av levodopa, som har till uppgift att öka koncentrationen av dopamin i hjärnan .
Levodopas positiva effekter är inriktade mot sjukdomsmotoriska symptom, men ofta är detta läkemedel ansvarigt för uppkomsten av de ovan beskrivna dyskinesierna. Det är därför vi tenderar att skjuta upp levodopa så mycket som möjligt.
Tyvärr, även idag, är terapeutiska läkemedel för Parkinsons sjukdom symptomatiska och kan inte leda till sjukdomstillägg.
droger
Att lära sig mer: Droger för behandling av Parkinsons sjukdom
De mest använda drogerna kommer att beskrivas nedan:
- Levodopa : (L-3, 4-dihydroxifenylalanin eller L-dopa) är den fysiologiska prekursorn för dopamin och kan därför förbättra symtomen på Parkinsons sjukdom. Tyvärr begränsar motor- och icke-motoriska biverkningar sin terapeutiska potential. Trots allt, efter 40 års klinisk användning, är det fortfarande den optimala behandlingen för Parkinsons sjukdom. Det administreras generellt oralt och en del av dess absorption sker vid den proximala nivån av duodenum, varigenom, tack vare ett aktivt transportsystem, når det blodet. För diffusion i centrala nervsystemet måste levodopa passera blod-hjärnbarriären. Detta tillåts av ett natriumberoende mättat transportsystem som är gemensamt för andra aromatiska aminosyror.
Graden av intestinal absorption beror på vilken typ av formulering som används (tabletter eller flytande form), men också på graden av gastrisk fyllning och tömning. Det finns begränsande faktorer som kan påverka läkemedlets passage i centrala nervsystemet negativt, såsom proteinrika måltider (på grund av konkurrensen som kan upprättas mellan andra aminosyror som finns i tarmarna och levodopa). Andra begränsningsfaktorer kan exempelvis vara fysisk aktivitet, eftersom det minskar det mesenteriska blodflödet, individens ålder (till exempel hos äldre, levodopa absorberas mer) och transiteringshastigheten hos tabletterna vid tarmhalten. Slutligen orsakar en minskad hastighet av gastrisk tömning och användningen av antikolinerga läkemedel en försening att nå plasmanivån av levodopa.
Efter absorption försvinner levodopa snabbt från blodomloppet och metaboliseras mestadels vid perifer nivå av dopa-dekarboxylaser, som finns i lever, tarm och kapillärer. Det är nu känt att dopamin, till skillnad från L-dopa, inte kan korsa blod-hjärnbarriären på grund av sin kemiska struktur. Därför kvarstår på perifer nivå, orsakar biverkningar som illamående, kräkningar och ortostatisk hypotoni. Detta leder till en ökning av dosen av levodopa för att få en terapeutisk fördel.
För att övervinna detta problem har perifera dopa-dekarboxylasinhibitorer formulerats, såsom beserazid och karbidopa, som måste administreras i kombination med levodopa för att förbättra absorption och passage i centrala nervsystemet. Dessa inhibitorer gör det därför möjligt att minska den dagliga dosen av medicinen som används. Eftersom endast 1-3% av den administrerade levodopa kan nå det centrala nervsystemet (där det omvandlas till dopamin) är den mängd som är tillgänglig för att utföra sin aktivitet på striatumnivån mycket liten; Preparat med långsam frisättning har därför formulerats för att förbättra läkemedlets farmakologiska egenskaper. Dessa formuleringar gör det möjligt att bibehålla striatal dopaminnivåer så stabilt som möjligt och minska motorfluktuationer hos patienter som lider av Parkinsons sjukdom. Den främsta fördelen med dessa preparat med långsam frisättning är att de ökar läkemedlets effekt och förbättrar natt och morgon rörlighet. De två huvudsakliga frisättningsformuleringarna är Madopar ®, som består av levodopa och beserazid i ett 4: 1 förhållande och Sinemet ®, som istället innehåller föreningen av levodopa och karbidopa i samband med 4: 1.
Det finns också preparat som har en snabb absorption som den dispersibla Madopar, löslig i vatten. Den når snabbt absorptionsstället och tillåter att lösa de så kallade "prandial off" -perioderna. En av fördelarna med denna typ av preparat är det faktum att den kan användas till patienter med sväljproblem och ger ett snabbt effektsvar.
Andra typer av formuleringar genom vilka levodopa kan administreras kan variera från patient till patient beroende på de negativa effekter som individen presenterar. Det erinras om att en farmaceutisk beredning nyligen har patenterats vilket möjliggör transdermal administrering av levodopa . Denna beredning skulle kunna ge kontinuerlig penetrering av läkemedlet genom huden, stabilisera dess koncentration vid blodcirkulationens nivå och därmed övervinna gränserna på grund av icke-kontinuerlig administrering av levodopa.
Den person som lider av Parkinsons sjukdom, efter behandling med levodopa, tillbringar en initial period som kallas " terapeutisk smekmånad ", som varar från 2 till 5 år, där terapin nästan helt kontrollerar symtomen och individen spelar en nästan normalt liv. Faktum är att läkemedlet är effektivt hos alla patienter med Parkinsons sjukdom, oavsett varaktighet, svårighetsgrad och ålder av sjukdomsuppkomsten. Därefter uppträder emellertid en fas där det finns en minskning av levodopas effekt, följaktligen föreligger en förvärring av symtomen på sjukdomen. Men även i dag, jämfört med andra tillgängliga dopaminerga terapier, är dopaminersättningsterapi med levodopa associerad med en större förbättring av motorfunktionen och en större avmattning i funktionsförloppet. Vidare är levodopa ett av de bästa tolererade läkemedlen, särskilt hos äldre.
En annan klass av läkemedel som används vid behandling av Parkinsons sjukdom är dopaminagonister, som direkt stimulerar dopaminreceptorer som ligger vid nivån av synaps, utan att tidigare omvandlas till dopamin. Dessa läkemedel representeras av en heterogen grupp av molekyler, uppdelade enligt deras kemiska struktur i två undergrupper, ergolinika och icke ergolinika . Låt oss se dem i detalj.
- Bromocriptin, känt för handelsnamnet PARLODEL ®: det är en alkaloid av ergotamin som främst stimulerar D2-receptorerna, serotonerga och noradrenerga i hjärnstammen. Användningen av detta läkemedel sker oralt, kännetecknat av snabb absorption; utsöndring sker i gallan. En enstaka dos bromokriptin är tillräcklig för att uppnå klinisk förbättring hos patienten 30-60 minuter efter administrering. Det är därför ett effektivt läkemedel både vid låga och höga doser, men manifestationen av biverkningar är dock dosberoende. Bland de vanligaste biverkningarna av bromokriptin finns illamående, kräkningar, ortostatisk hypotoni, hallucinationer, mental förvirring, vasospasm vid extremiteterna. Jämfört med monoterapi är dess användning i kombination med levodopa att föredra.
- Lisuride (DOPERGIN ®, CUVALIT ®): En vattenlöslig ergolinalkaloidalkaloid som stimulerar D2 postsynaptiska receptorer i striatumet. Det verkar också som en partiell antagonist av D1 och från svag agonist till postsynaptisk 5HT. Även i detta fall tillhandahålls oral administrering och läkemedlet kännetecknas av god absorption. Effekten varar i 2-4 timmar. Lisuride används oralt både som monoterapi och i kombination med andra droger och är mycket effektivt för att minska symtomen på Parkinsons sjukdom, inklusive tremor. Lisuriden kan också användas subkutant eller intravenöst, vilket ger en minskning av motorfluktuationer och biverkningar.
Medan närvaron av presynaptisk dopamin är nödvändig för verkan av bromokriptin är verkan av lysuriden oberoende.
- Pergolid (NOPAR®): Halvsyntetisk ergolinderivat, strukturellt lik bromokriptin, men med lång varaktighet (över 16 timmar). Pergolid stimulerar D2 och svagt även D1, vilket förbättrar effektiviteten, eftersom det har positiva effekter på motorfluktuationer. Men över tid verkar pergolid förlora effekt, kanske på grund av en mekanism för nedreglering av dopaminerga receptorer.
- Cabergoline (CABASER®, DOSTINEX®): ergolinisk agonist av D2- och Dl-receptorer och svag 5HT-receptoragonist. Det har en halveringstid från 24 till 65 timmar, så fördelen skulle vara att upprätthålla konstanta och långvariga läkemedelsnivåer. Användningen är för oral administrering, där det finns en god absorption vid mag-tarmkanalen. Det visade sig vara särskilt användbart när det ges i kombination med levodopa, eftersom de två drogerna tillsammans ger upphov till en minskning av "off" -perioden och är särskilt användbara i de avancerade stadierna av Parkinsons sjukdom. Det har också observerats att det vid monoterapi är effektivt i de tidiga skeden av sjukdomen, men efter fem år kräver cirka 64% av patienterna användning av cabergolin i kombination med levodopa.
- Apomorfin : selektiv agonist av Dl- och D2-receptorer. Administreringen är subkutan eller intravenös och små doser levodopa är associerade med den. Det har en halveringstid på 40-50 minuter, effekten sker snabbt och varar 45-90 minuter. Apomorfin används också för kliniska tester för att diagnostisera parkinsonsyndrom. I början av behandlingen kan biverkningar uppstå som illamående, kräkningar, sömnighet och hypotension, varför det vanligtvis används i kombination med domperidon, en selektiv antagonist av perifer D2-receptorer.
- Ropinirol (REQUIP ®): potent selektiv agonist av D2- och D3-receptorer, med en halveringstid på ca sex timmar. Det når plasmakoncentrationen på 90 minuter. Oral absorption är snabb och läkemedlet har en biotillgänglighet på 55%, eftersom den utsätts för hepatisk första pass metabolism. Det är mycket väl tolerabelt och effektivt både i de tidiga stadierna, där det används ensamt eller i de avancerade stadierna av Parkinsons sjukdom, där den används i kombination med levodopa.
- Pramipexol (MIRAPEX ®): selektiv agonist för D3-receptorer. Det används oralt och har en god gastrointestinal absorption. Detta läkemedel har en halveringstid på 8-12 timmar och en biotillgänglighet på över 90%. Levodopa och pramipexolbaserad terapi i de avancerade stadierna av sjukdomen inducerar en 27-30% minskning av Parkinsons sjukdom. Även om läkemedlet har god tolerans kan olika biverkningar uppstå som sömnighet, illamående, hypotoni och hallucinationer.
Det har också visat sig att vissa dopaminagonister verkar ha neuroprotektiva egenskaper, i praktiken verkar de sakta ner utvecklingen av neurodegenerering utan att ta bort orsakerna till sjukdomen.
Sammanfattningsvis presenterar dopamin-agonistläkemedel måttlig effekt och saktar motorns symtom. Problemet bestäms av det faktum att de orsakar biverkningar som gastrointestinal, kardiovaskulär, fibros, sömnighet och, jämfört med levodopa, en större frekvens av psykiatriska problem. Det har observerats att användningen av sådana droger verkar vara relaterad till impulskontrollsjukdomar, såsom patologisk spelande, hypersexualitet och binge-ätstörningar som uppträder ungefär 13-17% av patienter som använder denna behandling. Av denna anledning börjar behandlingen med låga doser och övergår sedan gradvis till högre doser.
Bland läkemedel för behandling av Parkinsons sjukdom finns också monoaminoxidashämmare . MAO: er (monoaminooxidaser) är enzymer belägna i mitokondrierets yttre membran som har funktionen att katalysera oxidativ deaminering av exogena och endogena aminer, inklusive dopamin, serotonin och noradrenalin. MAO kan förekomma i två isoformer: MAO-A, som ligger i adrenerga och serotoninerga nervändamål både på central och perifer nivå och MAO-B, som består av isoenzymer som uttrycks mer i hjärnan och i de basala ganglierna. De har funktionen att omvandla dopamin till inaktiv 3, 4-dihydroxifenylättiksyra. Därför kan reduktionen av dopamin katabolism av MAO: er inducera en ökning av dopaminerg ton. I synnerhet verkar selektiva MAO-B isoformhämmare vara bättre för behandling av Parkinsons sjukdom. Vidare har det också visat sig att inhiberingen av dessa isoenzymer minskar bildningen av peroxider som härrör från metabolismen av dopamin och därigenom produktionen av fria radikaler och oxidativ stress vid nivån av den svarta substansen.
Utan att gå i detalj, är de droger som oftast används som MAO-B-hämmare:
- selegilinen, DEPRENYL ®, JUMEX ®. Selegilin har visats fördröja utvecklingen av Parkinsons sjukdom, vilket gör att den nödvändiga dosen av levodopa kan minskas. Det är också effektivt mot motoriska symtom i de tidiga skeden av sjukdomen. Förbättringen varar dock inte över tiden.
- Rasagilin, ett läkemedel som också har visat sig ha en neuroprotektiv verkan, inte på grund av inhiberingen av MAO-B.
En annan kategori av läkemedel som används för Parkinsons sjukdom ges av inhibitorer av katekol-O-metyltransferaser (COMT), allestädes närvarande enzymer i kroppen som huvudsakligen finns i cytoplasman och i plasmamembranet av postsynaptiska celler. COMT: erna är involverade i den centrala metabolismen av dopamin och i den perifera delen av levodopa. Därför bestämmer deras inhibering en anmärkningsvärd ökning av de perifera och centrala nivåerna av L-DOPA och ett block av den centrala katabolismen av dopamin.
COMT-hämmare används vid behandling av patienter med Parkinsons sjukdom som visar flytande respons på levodopa på grund av deras förmåga att upprätthålla stabila plasmadopnivåer. Bland dem är Entacapone eller COMTAN ® och Tolcapone eller TASMAR®.
Dopaminbrist, typiskt för Parkinsons sjukdom, inducerar kolinerg hyperaktivitet. Av detta skäl var antikolinerga läkemedel de första läkemedlen som användes vid behandling av motorunderskott relaterade till sjukdomen. Verkan av dessa läkemedel verkar vara korrelerad med obalansen som skapas mellan acetylkolin och dopamin i striatumet. Emellertid har dessa läkemedel en blygsam klinisk effekt, mestadels riktad mot muskelstyvhet och tremor, medan de uppvisar en ganska dålig effekt mot akinesi och vid nivåer av strukturell försämring. Bland de mest använda antikolinergerna nämns ARTANE®, AKINOETON®, DISIPAL® och KEMADRIN®.
Glutamatantagonisterna har också studerats som potentiella läkemedel för behandling av Parkinsons sjukdom. Faktum är att förlusten av dopamin som uppträder i sjukdomen kan också orsaka glutamatergisk hyperaktivitet i NMDA och icke-NMDA-receptorer belägna i basala ganglierna. Denna hyperaktivitet påverkar motorunderskottet av Parkinsons sjukdom. Bland dessa läkemedel finner vi amantadin eller MANTADAN ® som fungerar genom att blockera glutamat-NMDA-receptorerna och stimulera frisättningen av dopamin.
Slutligen har det visat sig att i basala ganglierna adenosinreceptorerna och dopaminsreceptorerna samverkar på ett motsatt sätt, så att adenosinreceptorerna typ A2A amplifieras det dopaminmedierade svaret. Det har också observerats att A2A-receptorer samlokaliseras med D2-typ dopaminerga receptorer i striberbala neuroner. Därför har A2A-receptorantagonister (histradefillin) föreslagits för behandling av Parkinsons sjukdom.
