genera
Metakromatisk leukodystrofi är en sällsynt neurodegenerativ sjukdom som uppträder huvudsakligen i barndomen.
Det är en patologi orsakad av en genetisk mutation överförd på autosomalt recessivt sätt av föräldrar (friska bärare) till barn. Svårighetsgraden av den kliniska bilden är vanligtvis relaterad till den ålder då sjukdomen uppstår. I allmänhet, ju tidigare sjukdomen uppstår, desto allvarligare är tillståndet. Tyvärr börjar sjukdomen i många fall bara i barndomen och hopp om överlevnad är ganska låg, eftersom det inte finns några definitiva botemedel som helt kan motverka metakromatisk leukodystrofi. Lyckligtvis går forskningen i denna riktning och genterapin som styrker fokuserar mer på kan vara ett värdefullt verktyg för att säkerställa patientens överlevnad.
Vad är det
Vad är Metakromatisk Leukodystrofi?
Metakromatisk leukodystrofi är en progressiv neurodegenerativ sjukdom som utgör en del av den stora gruppen av lysosomala sjukdomar . Patologin karakteriseras av en ackumulation av sulfatider (eller sulfatider) i olika vävnader i kroppen och i synnerhet vid nivån av myelinmanteln som täcker nervcellernas axoner (dvs i nervsystemet).
Metakromatisk leukodystrofi är en autosomal recessiv sjukdom ; detta innebär att föräldrar (friska bärare som inte drabbas av sjukdomen) har 25% chans att överföra sjukdomen till sina barn, 25% chans att ha friska barn och 50% chans att ha friska bärare barn.
Fördjupning: Lysosomala och sulfatid-sjukdomar
- Lysosomala sjukdomar - eller mer korrekt lysosomala lagringssjukdomar - är patologier som kännetecknas av en förändring av någon av de funktioner som utförs av lysosomer, speciella cellulära organeller som är ansvariga för nedbrytning och återvinning av substanser som produceras genom cellulär metabolism. Gruppen lysosomala sjukdomar innefattar cirka 50 olika typer av sjukdomar.
- Sulfatider är svavelsyraestrar av galaktocerebrosider (speciella typer av glykolipider) som huvudsakligen finns i myelinskeden som produceras av oligodendrocyter i centrala nervsystemet och av Schwann-celler i det perifera nervsystemet. Förutom att vara en del av myelinhöljets sammansättning utför sulfatider många andra funktioner och är inblandade i mekanismerna för neural plasticitet, i minnet och i glialaxoncellsinteraktioner. Förändringar i sulfatidernas metabolism är förknippade med olika sjukdomar, bland annat finner vi metakromatisk leukodystrofi.
Olika former av metakromatisk leukokstrofi
Beroende på svårighetsgraden av sjukdomen och den ålder där den framträder är det möjligt att skilja mellan fyra olika former av metakromatisk leukodystrofi:
- Late-infantile form, det förekommer mellan 6 månader och 2 år;
- Tidig ungdomlig form förekommer det mellan 4 och 6 år;
- Sen ungdomsform är uppkomsten mellan 6 och 12 år;
- Vuxenform, uppstår efter 12 års ålder.
Ungdoms- och infantilformerna representerar de mest allvarliga typerna av metakromatisk leukodystrofi med tragiska konsekvenser. Tyvärr är den sena spädbarnsformen den vanligaste.
orsaker
Vad är orsakerna till metakromatisk leukosstrofi?
Orsakerna till metakromatisk leukodystrofi ligger i en genetisk mutation lokaliserad på kromosom 22 vid nivån för genen som kodar för lysosomalenzymarylsulfatas A ( ARSA-genen ), som är implicerade i metabolism och nedbrytning av sulfatider. För att vara rättvis finns det ingen enda genetisk mutation som kan utlösa metakromatisk leukodystrofi, men många mutationer av ARSA-genen har identifierats som kan ge upphov till sjukdomen.
På grund av ovannämnda genetiska mutationer uppvisar patienter en mer eller mindre märkt arylsulfatas A-brist som leder till en ackumulation av sulfatider i kroppen; ackumulering som är lokaliserad framför allt i myelinmanteln som är närvarande på nervceller, men också på njur- och gallblåsans nivå.
På grund av ackumuleringen av sulfatider i det centrala och perifera nervsystemet, bevittnar vi demyeliniseringen av nervceller och förlusten av patientens motoriska och kognitiva funktioner.
Visste du att ...
I vissa sällsynta fall av metakromatisk leukodystrofi lokaliserades den ansvariga genetiska mutationen inte på ARSA-genen utan på en annan gen som kodar för en grundläggande aktivator av sulfatidmetabolism. I dessa fall talar vi mer ordentligt om metakromatisk leukodystrofi på grund av aktivatorns brist . Därför är aktiviteten hos arylsulfatas A normal hos patienter som upplever denna mutation, men sulfatiderna försämras inte, därför ackumuleras de på grund av bristen på den tidigare nämnda aktivatorn.
symtom
Symtom och kliniska manifestationer av metakromatisk leukokstrofi
Symptomen och kliniska manifestationer av metakromatisk leukodystrofi kan vara mer eller mindre allvarliga beroende på formen (senblod, tidig ungdom, sen ungdom, vuxen) som påverkar patienten.
I alla fall rapporterar patienterna i alla former en gradvis försämring av motor- och neurokognitiva funktioner som förvärvas fram till det ögonblick då sjukdomen manifesteras. Tyvärr är diagnosen inte alltid aktuell eftersom symtomen kan manifestera sig på ett subtilt sätt och utvecklas långsamt. Som sagt flera gånger är de sen-infantila och juvenila formerna allvarligaste, både vad gäller symptomatologin och med avseende på kursen och resultatet - tyvärr ondskanligt - av sjukdomen.
Följande är huvudsymptom, manifestationer och kliniska tecken som karakteriserar varje form av metakromatisk leukodystrofi.
Sen infantil form
Denna form av metakromatisk leukodystrofi är den mest utbredda och förmodligen den mest allvarliga. Det kännetecknas av en markerad sulfatiduri (förekomst av sulfatider i urinen) och genom en avsevärd minskning av nervledningen ; aktiviteten av arylsulfatas A är extremt reducerad eller till och med frånvarande . Denna form av metakromatisk leukodystrofi är generellt manifesterad under den period under vilken barnet börjar gå (mellan sex månader och två år) med symtom som svårighet att gå, hypotoni och optisk atrofi . Sjukdomen fortsätter med en motorregression följt av förlusten av kognitiva funktioner . Patienter som lider av den seninfantila formen förlorar därför progressivt förmågan att gå och prata, även om de fortfarande kan kommunicera genom ögonrörelse, gråt eller skratt. När sjukdomen fortskrider, upplever vi dock förlusten av kapacitet för kommunikation och rörelse: barn kämpar för att flytta ögonen och har svårt att svälja och andas. Tyvärr, om några år efter de första symptomen som uppstår, dör patienten.
Ungdomsformer
Det finns två ungdomsformer av metakromatisk leukodystrofi: de tidiga och sena formerna som uppträder respektive mellan fyra och sex år och mellan sex och tolv år. Även i detta fall finns sulfatiduri och en minskning av aktiviteten av enzymet arylsulfatas A, som dock verkar vara mindre märkt än i den sena infantila formen.
Ungdomsformerna manifesterar sig i en arrestering av den psykiska utvecklingen som följer motordregeringen, ofta följd av symtom som ataxi och kramper .
Ungdomsformerna fortskrider långsammare än seninfantilformen, men dessa är emellertid mycket allvarliga förhållanden med tragiska konsekvenser. I detta avseende bedöms det att de flesta patienter med ungdomsformer av metakromatisk leukodystrofi kommer att dö före 20 års ålder.
Vuxen form
Den vuxna formen av metakromatisk leukodystrofi uppträder vanligen efter 12 års ålder, ibland även efter 15-16 år. Uppkomsten är subtil, så mycket att diagnosen ofta görs i vuxenlivet. Progressionen är långsammare än de infantila och juvenila formerna, men karaktäriseras fortfarande av en gradvis förlust av motoriska och neurokognitiva förmågor .
Även den vuxna formen karaktäriseras av sulfatiduri, även om det verkar vara avgjort mindre märkt än det som finns i infantilformen. När det gäller aktiviteten av arylsulfatas A i den vuxna formen finns vanligen en rest enzymaktivitet .
diagnos
Hur kan du diagnostisera metakromatisk leukokstrofi?
Diagnosen av metakromatisk leukodystrofi görs på grundval av de symptom som uppträder hos barnet och på grundval av både instrumentella och laboratorietester, såsom:
- Doseringen av den enzymatiska aktiviteten av arylsulfatas A;
- Doseringen av sulfatider som inte metaboliseras i urinen;
- Genetiska tester för detektering av mutationer i ARSA-genen;
- Mätning av nervledningens hastighet (faktiskt hos patienter med metakromatisk leukodystrofi reduceras nervledningens hastighet);
- Tomografi och magnetisk resonans, tack vare vilken det är möjligt att markera förekomst av anomalier i den vita substansen i hjärnan som är typisk för leukodystrofier.
Prenatal Diagnos av Metakromatisk Leukodystrofi
Prenatal diagnos av sjukdomen kan göras i de fall där en graviditet anses vara i fara, vilket till exempel sker i närvaro av en familjehistoria av metakromatisk leukodystrofi. Prenatal diagnos av sjukdomen kan göras genom amniocentes eller villocentes .
Identifiering av friska bärare av metakromatisk leukokstrofi
Test för bestämning av den enzymatiska aktiviteten av arylsulfatas A är inte bara användbar för att diagnostisera sjukdom hos patienter, men kan också vara användbar för att identifiera friska bärare i riskfamiljer. Av samma anledning är det också möjligt att utföra specifika genetiska tester.
Att förstå huruvida en individ är en hälsosam bärare eller inte är väldigt viktig eftersom det på så sätt är möjligt att veta om du riskerar att överföra den genetiska mutationen till dina barn.
Möjlig botemedel
Finns det ett botemedel mot metakromatisk leukodystrofi?
Tyvärr finns det för tillfället ingen definitiv botemedel mot metakromatisk leukodystrofi och de behandlingar som för närvarande ges till patienter är oftast stödjande och symptomatiska .
I vissa utvalda fall är det möjligt att överväga möjligheten att utföra en benmärgstransplantation eller navelsträngsstamcellstransplantation hos patienter med sen barndoms- eller ungdomsformer för att försöka återställa neurokognitiv funktionalitet. Men förutom att vara ett mycket komplicerat förfarande, är inte effekten av en benmärgstransplantation vid metakromatisk leukodystrofi garanterad.
Framtida förhoppningar om metakromatisk leukokostrofi: genterapi
För behandling av metakromatisk leukodystrofi undersöks användningen av genterapi för närvarande. Denna speciella typ av terapi syftar till att behandla genetiska sjukdomar såsom metakromatisk leukodistrofi genom att införa "korrekt" och icke-muterat genetiskt material i patientens celler.
I detta hänseende genomfördes ett intressant tillvägagångssätt baserat på genterapi som gav uppmuntrande resultat i Italien, från och med 2010 vid San Raffaele-Telethon-institutet i Milano. Det här utvecklade terapeutiska protokollet tillhandahåller insamling av stamceller från patientens benmärg, korrigering av genetiskt material i laboratoriet genom införande av vektorn innehållande den icke-muterade genen (definierad som en " terapeutisk gen ") och återinförandet av celler i patienten. Studien ifråga gällde flera patienter, både i den pre-symptomatiska fasen och i de första fasen av sjukdomen (manifestation av de första symtomen). Behandling av patienter i pre-symptomatisk fas var möjlig eftersom sjukdomen diagnostiserades tidigt eftersom den var närvarande hos de äldre syskonen hos samma patienter.
De erhållna resultaten var väldigt uppmuntrande med avseende på åtta av patienterna i den pre-symptomatiska fasen som har haft stor nytta av behandlingen med genterapi (förebyggande av sjukdomsuppkomsten eller arrestering av dess progression). När det gäller patienter som redan hade de första symtomen på metakromatisk leukodystrofi var de erhållna resultaten mer varierbara och det krävs därför mer detaljerad forskning för att bestämma om genterapi kan vara effektiv även efter sjukdomsuppkomsten.
Genterapi verkar dock för närvarande vara den enda terapeutiska metoden som kan erbjuda konkret hopp till patienter med metakromatisk leukodystrofi.
