Biologisk roll

Som termen antyder är endoteliner en familj av peptider som utsöndras av endotelceller. Deras verkan är vasokonstrictor och markant hypertensiv.

Endotelens fysiologi

Sammantaget bildar endotelceller den innersta foderet av blodkärl, vilket representerar kontaktelementet mellan blod och artärvägg. Detta gränssnitt, som en gång ansetts vara enbart täckande, beskrivs för närvarande som ett verkligt dynamiskt och komplext organ. Bland de mest kända ämnena som utsöndras av de cirka 3 kg endotel som finns i en medium organism, minns vi:

  • Kväveoxid: gas frisättes snabbt som svar på olika vasodilatoriska stimuli och inaktiveras sedan inom några sekunder, utövar en vasodilaterande verkan, därför hypotensiv och hämmar produktionen av ET-1
  • Endotelin (ET-1): peptid med en vasokonstrictorverkan, därför hypertensiv, som uppträder långsamt och varar från minuter till timmar. Dess syntes verkar också öka den för kväveoxid, vilket i sin tur minskar endotelininducerad vasokonstriktion med en balanseringseffekt
  • Prostacykliner (PGI2): hämmar trombocytaggregation och fungerar som vasodilatatorer

Normalt finns det en balans mellan vasokonstriktiva och vasodilaterande faktorer, men när endoteliner syntetiseras i alltför stora mängder bidrar de till uppkomsten av högt blodtryck och hjärtsjukdom.

För närvarande är tre endotelinisoformer kända:

Endotelin-1 (ET-1) är en peptid med 21 aminosyror: den är den enda eller i vilket fall som helst den huvudsakliga isoformen som syntetiseras av endotelet, isolerad för första gången av Yanagisawa 1988; det syntetiseras i mindre utsträckning också av glattmuskel, tarmen och binjurarna, och i goda mängder också genom njurarna och hjärnan

ET-2 och ET-3 endoteliner är istället peptider, som alltid består av 21 aminosyror, syntetiseras på andra kroppssidor: ET-2 fördelas mycket mindre och är framför allt närvarande i njurarna och i tarmarna. ET-3 är koncentrerad i hjärnan, lungorna, tarmarna och binjurarna

Syntes och biologiska funktioner

Syntesen av ET-1, schematiskt visad i figuren, är väldigt komplex: den börjar från en stor prekursormolekyl, preproendotinet, som sedan genomgår en serie enzymatiska ingrepp som först reducerar den till "grande endotelin" (stor ET) och sedan - genom effekt av endotelinomvandlande enzymet (ECE-1 eller endotelinomvandlingsenzymet ) - till endotelin 1 (ET-1).

Syntesen av endotelin-1 stimuleras av många faktorer med vasokonstrictorverkan, frisatt under trauma eller inflammatoriska tillstånd

trombin, angiotensin II, katekolaminer, vasopressin, bradykinin, hypoxi, proinflammatoriska cytokiner (interleukin-1, tumörnekrosfaktor-a)

medan det hämmas av:

kväveoxid, natriuretiska peptider, heparin, PGE2, PGI2, högflödesbelastning

funktioner

Förutom de kraftiga vasokonstrictoregenskaperna som huvudsakligen riktas mot kranskärl, utövar njur- och cerebriska kärl med en intensitet som är 10 gånger större än den hos angiotensin-endotelin 1 också en åtgärd:

  • positiv inotrop på hjärtat (ökar dess sammandragningsstyrka)
  • stimulering av cellproliferation med mitogen effekt på släta vaskulära muskelceller
  • modulator av sympatisk systemaktivitet och renin-angiotensinsystemet

Klinisk mening

Under fysiologiska förhållanden är blodkoncentrationen av ET-1 ganska låg och i vilket fall som helst lägre än den som kan utöva vasokonstrictorverkan. Endoteliner spelar därför en ledande roll för att upprätthålla basal vaskulär ton, som verkar i synergi med andra faktorer.

Förutom att öka blodtrycket spelar entothelin-1 en viktig roll vid inflammation och aterogenes. En massiv plasmaökning i endotelinhastigheten uppträder faktiskt under allvarliga hjärt-cirkulationshändelser, såsom kardiogen chock, akut myokardinfarkt, större kirurgi och levertransplantation.

  • plasmakoncentrationen av ET är högst i de tidiga stadierna av akut hjärtinfarkt och minskar gradvis efterföljande timmar
  • vid komplicerat akut myokardinfarkt förblir endotelinvärdena höga jämnt i flera dagar.

Som laboratoriemarkör verkar endotelin-1-nivåer därför omvänd proportionellt mot patientens överlevnadstid (ju högre och mer beständig patientens tillstånd är):

Endotelin-1-nivåerna är höga även i närvaro av:

  • lunghypertension
  • hjärtsvikt
  • njursvikt
  • njuriskemi
  • cirros och ascites

medan det i närvaro av arteriell hypertension förefaller experimentella data något discordant, så att endotelinhalterna i allmänhet är överlagliga till de som finns hos normotensiva patienter. I allmänhet är emellertid ET-1-nivåer högre hos hypertensive patienter med avancerad sjukdom, troligen på grund av vaskulära komplikationer relaterade till hypertoni.

Endotelinreceptorer

För att utföra sin funktion interagerar endoteliner med åtminstone två olika receptorsubtyper:

  • ET-A:
    • HYPERTENSIV EFFEKT → vasokonstriktion, ökad styrka av hjärtens sammandragning och aldosteronblodkoncentration, vilket resulterar i natriumretention
    • hög affinitet för ET-1 och i mindre utsträckning för ET-2
    • uttryckt huvudsakligen på nivån av vaskulär glattmuskel
  • ET-B:
    • HYPOTENSIV EFFEKT → stimulering av dessa receptorer - sekundär ökningen av kväveoxidproduktion - inducerar vasodilation i syfte att modulera (dämpa) de vasokonstriktiva och mitogena effekterna av endotelinet
    • lika affinitet för de tre isoformerna
    • uttryckt huvudsakligen i endotel- och glattmuskelcellerna

Förekomsten av en tredje typ av receptor har också föreslagits

  • ET-C:
    • HYPOTENSIV EFFEKT
    • hög affinitet för ET-3
    • uttryckt huvudsakligen på nivåns nivå

Endoteliner och antihypertensiva läkemedel

I klarhet, åtminstone i breda utsträckning, endotelinernas biologiska roll, fokuserade forskarnas ansträngningar på syntesen av läkemedel som kunde blockera deras bindning till ET-A-receptorn eller att reducera sin syntes genom att blockera aktiviteten hos enzymet ECE- 1 ( endotelinomvandlingsenzym ); i båda fallen var syftet med läkemedlet att upphäva vasokonstrictorn och därför hypertensiv effekt av endotelin och därmed erhålla läkemedel som är mycket användbara vid behandling av hypertoni och för att förebygga dess komplikationer, särskilt vid njurnivå.

Ett läkemedel som nyligen ingått terapi är bosentan, en dubbel antagonist av ETa och ETB, som tas oralt och används vid behandling av pulmonell arteriell hypertension. Andra läkemedel, såsom ambrisentan och sitaxentan, fungerar som selektiva ETa-receptorantagonister.